کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان ریه

آتزولیزوماب در درمان خط اول سرطان ریه غیرسلول‌کوچک غیرسنگفرشی متاستاتیک

N Engl J Med · ۲۰۱۸در جمعیت WT: ۳۵۶ بیمار در گروه ABCP و ۳۳۶ بیمار در گروه BCP (تعداد گروه ACP در چکیده ذکر نشده است)

Atezolizumab for First-Line Treatment of Metastatic Nonsquamous NSCLCSocinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F, Orlandi F, Stroyakovskiy D, Nogami N, et al. N Engl J Med. 2018. 378:2288-2301

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: IMpower150
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده باز (open-label)
حجم نمونه: در جمعیت WT: ۳۵۶ بیمار در گروه ABCP و ۳۳۶ بیمار در گروه BCP (تعداد گروه ACP در چکیده ذکر نشده است)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی: NCT02366143

به زبان ساده

در این مطالعه، به بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسنگفرشی پیشرفته که هنوز شیمی‌درمانی نشده بودند، داروی ایمونوتراپی آتزولیزوماب به ترکیب بواسیزوماب و شیمی‌درمانی اضافه شد. این ترکیب باعث شد مدت زمانی که بیماری بدون پیشرفت ماند و نیز طول عمر بیماران بیشتر شود. این فایده صرف‌نظر از میزان بیان PD-L1 دیده شد. عوارض این ترکیب با عوارض شناخته‌شده‌ی هر یک از داروها هم‌خوان بود.

نتایج کلیدی

۸٫۳ در برابر ۶٫۸ ماه

بقای بدون پیشرفت (جمعیت WT): ABCP در برابر BCP

HR برای پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۶۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۷۴)؛ P<0.001

۱۱٫۳ در برابر ۶٫۸ ماه

بقای بدون پیشرفت (جمعیت Teff-high WT): ABCP در برابر BCP

HR ۰٫۵۱ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۶۸)؛ P<0.001

۱۹٫۲ در برابر ۱۴٫۷ ماه

بقای کلی (جمعیت WT): ABCP در برابر BCP

HR برای مرگ ۰٫۷۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۴ تا ۰٫۹۶)؛ P=0.02

داروهای این مطالعه:بواسیزوماب (آواستین)پاکلی‌تاکسل (تاکسول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)آتزولیزوماب (تسنتریک)

کارت دوز و برنامه درمان

آتزولیزوماب + بواسیزوماب + پاکلی‌تاکسل + کربوپلاتین (IMpower150)

NSCLC غیرسنگفرشی متاستاتیک بدون EGFR/ALK، خط اولطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «آتزولیزوماب (تسنتریک)» · رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

NSCLC غیرسنگفرشی متاستاتیک بدون EGFR/ALK، خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القا: ۴ یا ۶ دوره
آتزولیزوماب	۱۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی، اول از همه	روز ۱
القا
بواسیزوماب	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱
پاکلی‌تاکسل	۱۷۵ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
کربوپلاتین	AUC ۶	وریدی	روز ۱
نگهدارنده
آتزولیزوماب + بواسیزوماب	۱۲۰۰ میلی‌گرم + ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۴ یا ۶ دوره القا، سپس نگهدارنده تا پیشرفت یا سمیت

رژیم جایگزین (IMpower130): آتزولیزوماب ۱۲۰۰ میلی‌گرم و کربوپلاتین AUC ۶ در روز ۱ و پاکلی‌تاکسل متصل به پروتئین ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزهای ۱، ۸ و ۱۵ هر ۲۱ روز، ۴ یا ۶ دوره؛ سپس آتزولیزوماب هر ۳ هفته.

در صفحه «آتزولیزوماب (تسنتریک)» · رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ACP

القا: آتزولیزوماب (atezolizumab) ۱۲۰۰ میلی‌گرم وریدی، سپس پاکلی‌تاکسل ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (برچسب FDA: ۱۷۵ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) وریدی و کربوپلاتین AUC ۶ وریدی، همه روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه، به مدت ۴ یا ۶ دوره. نگهدارنده: آتزولیزوماب ۱۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ هر ۲۱ روز تا از دست رفتن سود بالینی.

۲BCP (گروه مقایسه)

القا: بواسیزوماب (bevacizumab) ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی، سپس پاکلی‌تاکسل ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (برچسب FDA: ۱۷۵ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) وریدی و کربوپلاتین AUC ۶ وریدی، همه روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه، به مدت ۴ یا ۶ دوره. نگهدارنده: بواسیزوماب ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی روز ۱ هر ۲۱ روز تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌قبول یا مرگ.

۳ABCP

القا: آتزولیزوماب ۱۲۰۰ میلی‌گرم + بواسیزوماب ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی، سپس پاکلی‌تاکسل ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (برچسب FDA: ۱۷۵ یا ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) وریدی و کربوپلاتین AUC ۶ وریدی، همه روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه، به مدت ۴ یا ۶ دوره. نگهدارنده: آتزولیزوماب ۱۲۰۰ میلی‌گرم (تا از دست رفتن سود بالینی) + بواسیزوماب ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول) وریدی، روز ۱ هر ۲۱ روز.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT02366143 (دوز و برنامه هر بازو) و برچسب FDA تسنتریک (DailyMed، بخش ۱۴، IMpower150)؛ متن کامل مقاله NEJM در PMC در دسترس نبود.

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به NSCLC غیرسنگفرشی مرحله IV بدون شیمی‌درمانی قبلی برای بیماری متاستاتیک، با وضعیت عملکردی ECOG ۰ یا ۱، بیماری قابل‌اندازه‌گیری و عملکرد کافی خونی و ارگان‌ها، صرف‌نظر از بیان PD-L1. بیماران دارای تغییرات EGFR یا ALK پس از درمان با مهارکننده کیناز مناسب می‌توانستند وارد شوند، اما از جمعیت اصلی تحلیل (WT) کنار گذاشته شدند.

معیارهای خروج: متاستاز فعال یا درمان‌نشده دستگاه عصبی مرکزی، سابقه بیماری خودایمنی، سابقه فیبروز ریوی ایدیوپاتیک یا پنومونیت یا شواهد پنومونیت فعال در CT، ارتشاح آشکار تومور به عروق بزرگ قفسه سینه یا حفره‌دار شدن آشکار ضایعات ریوی در تصویربرداری، درمان قبلی با مهارکننده‌های ایست بازرسی ایمنی، HIV، هپاتیت B یا C فعال و بیماری قلبی‌عروقی مهم.

نقاط پایانی

دو نقطه پایانی اصلی عبارت بودند از بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) به‌ارزیابی پژوهشگر، هم در جمعیت WT و هم در جمعیت WT با بیان بالای نشانگر ژنی سلول‌های T اثرگر (Teff-high WT)، و نیز بقای کلی (OS) در جمعیت WT. گروه ABCP پیش از گروه ACP با گروه BCP مقایسه شد.

ایمنی و عوارض

طبق چکیده، نمایه ایمنی ABCP با خطرات شناخته‌شده هر یک از داروها سازگار بود. طبق برچسب FDA (۳۹۳ بیمار ABCP در برابر ۳۹۴ بیمار BCP): عوارض کشنده در ۶٪ بیماران تحت آتزولیزوماب (از جمله هموپتیزی، نوتروپنی تب‌دار، آمبولی ریه و خونریزی ریوی)؛ عوارض جدی ۴۴٪ (شایع‌ترین: نوتروپنی تب‌دار، پنومونی، اسهال و هموپتیزی)؛ قطع آتزولیزوماب به‌دلیل عارضه ۱۵٪ (شایع‌ترین علت پنومونیت ۱٫۸٪) و توقف موقت ۴۸٪. عوارض درجه ۳–۴ انتخابی (ABCP در برابر BCP): پرفشاری خون ۹٪ در برابر ۸٪، اسهال ۶٪ در برابر ۰٫۵٪، خستگی/آستنی ۶٪ در هر دو گروه، تهوع ۴٪ در برابر ۲٪، کاهش اشتها ۴٪ در برابر ۰٫۸٪، نوروپاتی ۳٪ در هر دو گروه، پروتئینوری ۳٪ در هر دو گروه و بثورات ۲٪ در برابر ۰٫۳٪. نرخ کلی عوارض درجه ۳ یا بالاتر در چکیده و برچسب ذکر نشده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه چکیده، افزودن آتزولیزوماب به بواسیزوماب و شیمی‌درمانی (کربوپلاتین و پاکلی‌تاکسل) در خط اول درمان NSCLC غیرسنگفرشی متاستاتیک، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی را نسبت به BCP بهبود داد، از جمله در بیماران با PD-L1 پایین یا منفی و بیماران دارای متاستاز کبدی. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و جایگاه این رژیم در رهنمودهای بالینی روز باید جداگانه بررسی شود، زیرا در چکیده ذکر نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

خاصیت کشتن سلول‌های سرطانی توسط آتزولیزوماب ممکن است با مهار سرکوب ایمنی ناشی از فاکتور رشد اندوتلیال عروقی توسط بواسیزوماب تقویت شود. این مطالعه فاز ۳ باز، آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب به‌علاوه شیمی‌درمانی را در بیماران مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) غیرسنگفرشی متاستاتیک که پیش‌تر شیمی‌درمانی دریافت نکرده بودند ارزیابی کرد.

روش‌ها

بیماران به‌صورت تصادفی به دریافت آتزولیزوماب به‌علاوه کربوپلاتین به‌علاوه پاکلی‌تاکسل (ACP)، بواسیزوماب به‌علاوه کربوپلاتین به‌علاوه پاکلی‌تاکسل (BCP) یا آتزولیزوماب به‌علاوه BCP (ABCP) هر ۳ هفته برای چهار یا شش دوره اختصاص یافتند و سپس درمان نگهدارنده با آتزولیزوماب، بواسیزوماب یا هر دو ادامه یافت. دو نقطه پایانی اصلی عبارت بودند از بقای بدون پیشرفت بیماری به‌ارزیابی پژوهشگر، هم در بیماران جمعیت قصد درمان (intention-to-treat) دارای ژنوتیپ وحشی (جمعیت WT؛ بیماران دارای تغییرات ژنتیکی EGFR یا ALK کنار گذاشته شدند) و هم در بیماران جمعیت WT دارای بیان بالای نشانگر ژنی سلول T اثرگر (Teff) در تومور (جمعیت Teff-high WT)، و بقای کلی در جمعیت WT. گروه ABCP پیش از آنکه گروه ACP با گروه BCP مقایسه شود، با گروه BCP مقایسه شد.

نتایج

در جمعیت WT، ۳۵۶ بیمار به گروه ABCP و ۳۳۶ بیمار به گروه BCP اختصاص یافتند. میانه بقای بدون پیشرفت در گروه ABCP طولانی‌تر از گروه BCP بود (۸٫۳ ماه در برابر ۶٫۸ ماه؛ نسبت خطر برای پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۶۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۷۴؛ P<0.001)؛ مقادیر متناظر در جمعیت Teff-high WT برابر ۱۱٫۳ ماه و ۶٫۸ ماه بود (نسبت خطر ۰٫۵۱ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۶۸]؛ P<0.001). بقای بدون پیشرفت در گروه ABCP همچنین در کل جمعیت قصد درمان (شامل بیماران دارای تغییرات ژنتیکی EGFR یا ALK) و در بیماران با بیان پایین یا منفی لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده ۱ (PD-L1)، بیماران با بیان پایین نشانگر ژنی Teff و بیماران دارای متاستاز کبدی نسبت به گروه BCP طولانی‌تر بود. میانه بقای کلی بیماران جمعیت WT در گروه ABCP طولانی‌تر از گروه BCP بود (۱۹٫۲ ماه در برابر ۱۴٫۷ ماه؛ نسبت خطر برای مرگ ۰٫۷۸؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۴ تا ۰٫۹۶؛ P=0.02). نمایه ایمنی ABCP با خطرات ایمنی گزارش‌شده قبلی هر یک از داروها سازگار بود.

نتیجه‌گیری

افزودن آتزولیزوماب به بواسیزوماب به‌علاوه شیمی‌درمانی، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی را در بیماران مبتلا به NSCLC غیرسنگفرشی متاستاتیک، صرف‌نظر از بیان PD-L1 و وضعیت تغییرات ژنتیکی EGFR یا ALK، به‌طور معناداری بهبود داد. (حمایت مالی: F. Hoffmann-La Roche/Genentech؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه IMpower150: NCT02366143.)

محدودیت‌ها

مطالعه باز (open-label) بود و بقای بدون پیشرفت به‌ارزیابی پژوهشگر سنجیده شد. تحلیل‌های اصلی در جمعیت WT انجام شد که بیماران دارای تغییرات EGFR یا ALK را شامل نمی‌شد. مقایسه ACP با BCP پس از مقایسه ABCP با BCP انجام می‌شد و داده‌های آن در چکیده گزارش نشده است. سایر محدودیت‌ها را باید از متن کامل مقاله بررسی کرد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.