کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کلیه

پمبرولیزوماب به‌همراه اکسیتینیب در برابر سونیتینیب برای کارسینوم پیشرفته سلول کلیه

N Engl J Med · ۲۰۱۹۸۶۱ بیمار (۴۳۲ پمبرولیزوماب + اکسیتینیب، ۴۲۹ سونیتینیب)

Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced Renal-Cell CarcinomaRini BI, Plimack ER, Stus V, Gafanov R, Hawkins R, Nosov D, et al. N Engl J Med. 2019. 380:1116-1127

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: پمبرولیزوماب + اکسیتینیب در برابر سونیتینیب در کارسینوم پیشرفته سلول روشن کلیه: بقای ۵ ساله و تحلیل‌های نشانگر زیستی کارآزمایی فاز ۳ (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-426
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز
حجم نمونه: ۸۶۱ بیمار (۴۳۲ پمبرولیزوماب + اکسیتینیب، ۴۲۹ سونیتینیب)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۹
شناسه کارآزمایی: NCT02853331

به زبان ساده

این مطالعه ترکیب یک داروی ایمنی‌درمانی تزریقی (پمبرولیزوماب) و یک قرص ضد رگ‌سازی تومور (اکسیتینیب) را با قرص سونیتینیب در بیماران مبتلا به سرطان کلیه پیشرفته مقایسه کرد. پس از یک سال، حدود ۹۰ نفر از هر ۱۰۰ بیمار گروه ترکیبی زنده بودند، در برابر حدود ۷۸ نفر در گروه سونیتینیب، و تومور در تعداد بیشتری از بیماران کوچک شد. این سود در همه گروه‌های خطر دیده شد.

نتایج کلیدی

۸۹٫۹٪ در برابر ۷۸٫۳٪

بقای کلی ۱۲ ماهه

HR مرگ ۰٫۵۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۷۴؛ P<۰٫۰۰۰۱

۱۵٫۱ در برابر ۱۱٫۱ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۶۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۷ تا ۰٫۸۴؛ P<۰٫۰۰۱

۵۹٫۳٪ در برابر ۳۵٫۷٪

پاسخ عینی

P<۰٫۰۰۱

۷۵٫۸٪ در برابر ۷۰٫۶٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر با هر علت

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)لنواتینیب (لنویما)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب + اکسیتینیب (KEYNOTE-426)

RCC پیشرفته، خط اول، همه گروه‌های خطر IMDCزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

RCC پیشرفته، خط اول، همه گروه‌های خطر IMDC

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم)	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای	روز ۱ هر ۳ هفته (دوز ۴۰۰ میلی‌گرم: هر ۶ هفته)
اکسیتینیب	۵ میلی‌گرم دو بار در روز (به فاصله ۱۲ ساعت)	خوراکی، با یا بدون غذا	هر روز، پیوسته

برنامه دوره‌ها: پمبرولیزوماب هر ۳ هفته (یا هر ۶ هفته با دوز ۴۰۰ میلی‌گرم)؛ اکسیتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: پمبرولیزوماب حداکثر ۲۴ ماه؛ اکسیتینیب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. اگر بیمار دست‌کم ۲ هفته پیاپی عارضه بالاتر از درجه ۲ نداشته باشد، فشار خون طبیعی داشته باشد و داروی ضدفشار خون مصرف نکند، دوز اکسیتینیب در این ترکیب در فواصل ۶ هفته یا بیشتر به ۷ و سپس ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز قابل افزایش است؛ کاهش دوز: ۳ و سپس ۲ میلی‌گرم دو بار در روز. در نارسایی متوسط کبد (Child-Pugh B) دوز شروع حدود نصف شود. افزایش ALT یا AST به ۳ تا کمتر از ۱۰ برابر حد بالا بدون بیلی‌روبین ۲ برابر یا بیشتر: هر دو دارو تا درجه ۰–۱ قطع شود (کورتیکواستروئید در نظر گرفته شود)؛ ۱۰ برابر یا بیشتر، یا بیش از ۳ برابر با بیلی‌روبین ۲ برابر یا بیشتر: قطع دائم هر دو. عملکرد تیروئید و پروتئین ادرار پیش از شروع و به‌طور دوره‌ای پایش شود.

در صفحه «سرطان کلیه» · رژیم‌های خط اول RCC پیشرفته

ترکیب با داروهای هدفمند خوراکی

RCC پیشرفته (KEYNOTE-426 / CLEAR)؛ آندومتر pMMR (با لنواتینیب)؛ ccRCC کمکی (با بلزوتیفان)طول هر دوره: هر ۳ یا ۶ هفتهدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

RCC پیشرفته (KEYNOTE-426 / CLEAR)؛ آندومتر pMMR (با لنواتینیب)؛ ccRCC کمکی (با بلزوتیفان)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱
RCC
آکسیتینیب	۵ میلی‌گرم دو بار در روز (افزایش با فواصل ۶ هفته یا بیشتر قابل بررسی)	خوراکی	روزانه
RCC یا آندومتر
لنواتینیب	۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روزانه
ccRCC کمکی
بلزوتیفان	۱۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روزانه

طول هر دوره: هر ۳ یا ۶ هفته
مدت درمان: بیماری پیشرفته: پمبرولیزوماب حداکثر ۲۴ ماه؛ کمکی با بلزوتیفان: حداکثر ۱۲ ماه

با آکسیتینیب: ALT/AST ۳ تا کمتر از ۱۰ برابر ULN بدون بیلی‌روبین ۲ برابر، هر دو دارو تا درجه ۰ تا ۱ متوقف (کورتیکواستروئید را در نظر بگیرید)؛ ALT/AST بیش از ۳ برابر با بیلی‌روبین ۲ برابر یا بیشتر، یا ۱۰ برابر یا بیشتر: قطع دائم هر دو.

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب + اکسیتینیب (Pembrolizumab + Axitinib)

پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۳ هفته تا حداکثر ۳۵ دوره (حدود ۲ سال) + اکسیتینیب ۵ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز به‌طور پیوسته، تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول؛ در صورت قطع یک دارو به علت سمیت، داروی دیگر می‌توانست ادامه یابد. طبق برچسب FDA، دوز اکسیتینیب در این ترکیب در فواصل ۶ هفته یا بیشتر قابل افزایش به ۷ و سپس ۱۰ میلی‌گرم دو بار در روز و برای عوارض قابل کاهش به ۳ و سپس ۲ میلی‌گرم دو بار در روز است.

۲سونیتینیب (Sunitinib)

سونیتینیب ۵۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز به مدت ۴ هفته و سپس ۲ هفته استراحت (دوره ۶ هفته‌ای).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده منتشرشده (NEJM ۲۰۱۹)، ClinicalTrials.gov NCT02853331 و متن کامل گزارش ۵ ساله (PMC12532709)؛ قواعد تغییر دوز اکسیتینیب از برچسب FDA (INLYTA)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به کارسینوم سلول کلیه پیشرفته یا متاستاتیک با جزء سلول روشن (با یا بدون ویژگی سارکوماتوئید)، بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری پیشرفته، با بیماری قابل اندازه‌گیری و وضعیت عملکردی کارنوفسکی دست‌کم ۷۰٪ (ClinicalTrials.gov)؛ همه گروه‌های خطر IMDC.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی: بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در جمعیت قصد درمان. پیامد ثانویه کلیدی: میزان پاسخ عینی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر با هر علت در ۷۵٫۸٪ بیماران گروه پمبرولیزوماب + اکسیتینیب و ۷۰٫۶٪ گروه سونیتینیب رخ داد (جزئیات عوارض اختصاصی در متن کامل مقاله).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این کارآزمایی، FDA در آوریل ۲۰۱۹ اکسیتینیب به‌همراه پمبرولیزوماب را برای درمان خط اول کارسینوم پیشرفته سلول کلیه تأیید کرد. NCCN (نسخه 3.2022) این ترکیب را گزینه ترجیحی با طبقه شواهد ۱ در همه گروه‌های خطر می‌داند و در رهنمود EAU ۲۰۲۲ نیز جزو درمان‌های استاندارد خط اول در همه گروه‌های خطر IMDC (سطح شواهد 1b) است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ترکیب پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) و اکسیتینیب (Axitinib) در یک کارآزمایی فاز 1b در بیماران مبتلا به کارسینوم پیشرفته سلول کلیه بدون درمان قبلی فعالیت ضد توموری نشان داد. اینکه آیا پمبرولیزوماب به‌همراه اکسیتینیب در این بیماران به نتایج بهتری از سونیتینیب منجر می‌شود، نامشخص بود.

روش‌ها

در یک کارآزمایی فاز ۳ باز، ۸۶۱ بیمار مبتلا به کارسینوم پیشرفته سلول کلیه از نوع سلول روشن بدون درمان قبلی را به‌طور تصادفی برای دریافت پمبرولیزوماب (۲۰۰ میلی‌گرم) داخل وریدی یک بار هر ۳ هفته به‌همراه اکسیتینیب (۵ میلی‌گرم) خوراکی دو بار در روز (۴۳۲ بیمار) یا سونیتینیب (۵۰ میلی‌گرم) خوراکی یک بار در روز در ۴ هفته نخست هر دوره ۶ هفته‌ای (۴۲۹ بیمار) تعیین کردیم. پیامدهای اصلی، بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در جمعیت قصد درمان بودند. پیامد ثانویه کلیدی، میزان پاسخ عینی بود. همه نتایج گزارش‌شده از نخستین تحلیل میانی تعیین‌شده در پروتکل است.

نتایج

پس از میانه پیگیری ۱۲٫۸ ماه، درصد تخمینی بیمارانی که در ۱۲ ماه زنده بودند در گروه پمبرولیزوماب-اکسیتینیب ۸۹٫۹٪ و در گروه سونیتینیب ۷۸٫۳٪ بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۵۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۳۸ تا ۰٫۷۴؛ P<۰٫۰۰۰۱). میانه بقای بدون پیشرفت در گروه پمبرولیزوماب-اکسیتینیب ۱۵٫۱ ماه و در گروه سونیتینیب ۱۱٫۱ ماه بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰٫۶۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۷ تا ۰٫۸۴؛ P<۰٫۰۰۱). میزان پاسخ عینی در گروه پمبرولیزوماب-اکسیتینیب ۵۹٫۳٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۵۴٫۵ تا ۶۳٫۹) و در گروه سونیتینیب ۳۵٫۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۳۱٫۱ تا ۴۰٫۴) بود (P<۰٫۰۰۱). سود پمبرولیزوماب به‌همراه اکسیتینیب در همه گروه‌های خطر کنسرسیوم بین‌المللی پایگاه داده کارسینوم متاستاتیک سلول کلیه (IMDC؛ یعنی خطر مطلوب، متوسط و بد) و صرف‌نظر از بیان لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده ۱ (PD-L1) مشاهده شد. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر با هر علت در ۷۵٫۸٪ بیماران گروه پمبرولیزوماب-اکسیتینیب و ۷۰٫۶٪ گروه سونیتینیب رخ داد.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به کارسینوم پیشرفته سلول کلیه بدون درمان قبلی، درمان با پمبرولیزوماب به‌همراه اکسیتینیب در مقایسه با سونیتینیب به بقای کلی و بقای بدون پیشرفت به‌طور معنادار طولانی‌تر و میزان پاسخ عینی بالاتر منجر شد. (با حمایت مالی Merck Sharp & Dohme؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی KEYNOTE-426: NCT02853331.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ نتایج از نخستین تحلیل میانی با پیگیری نسبتاً کوتاه (میانه ۱۲٫۸ ماه) است؛ گروه مقایسه سونیتینیب بود و مقایسه مستقیم با سایر ترکیب‌های مبتنی بر ایمنی‌درمانی وجود ندارد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.