کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان ریه

پمبرولیزوماب همراه شیمی‌درمانی نئوادجوانت و سپس پمبرولیزوماب ادجوانت در مقایسه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت به‌تنهایی در سرطان ریه غیرسلول‌کوچک مرحله اولیه (KEYNOTE-671): کارآزمایی فاز ۳ تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما

Lancet · ۲۰۲۴۷۹۷ بیمار

Neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab compared with neoadjuvant chemotherapy alone in patients with early-stage non-small-cell lung cancer (KEYNOTE-671): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trialSpicer JD, Garassino MC, Wakelee H, Liberman M, Kato T, Tsuboi M, et al. Lancet. 2024. 404:1240-1252

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: نتایج پنج‌ساله پمبرولیزوماب پری‌اپراتیو در سرطان ریه غیرسلول‌کوچک مرحله اولیه در یک کارآزمایی تصادفی (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-671
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی جهانی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما (۱:۱) در ۱۸۹ مرکز
حجم نمونه: ۷۹۷ بیمار
منبع: Lancet · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT03425643

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران با سرطان ریه قابل جراحی (مرحله II تا IIIB) پیش از عمل ۴ دوره شیمی‌درمانی همراه پمبرولیزوماب یا دارونما گرفتند و پس از عمل تا حدود یک سال پمبرولیزوماب یا دارونما ادامه یافت. افزودن پمبرولیزوماب، زمان بدون عود را تقریباً ۲٫۵ برابر کرد و پس از ۳ سال ۷۱٪ در برابر ۶۴٪ بیماران زنده بودند. عوارض جدی کمی بیشتر بود.

نتایج کلیدی

۷۱٪ در برابر ۶۴٪

بقای کلی ۳۶ ماهه

HR ۰٫۷۲؛ ۹۵% CI: ۰٫۵۶ تا ۰٫۹۳؛ p یک‌طرفه ۰٫۰۰۵۲ (آستانه ۰٫۰۰۵۴)

۴۷٫۲ در برابر ۱۸٫۳ ماه

میانه بقای بدون رویداد

HR ۰٫۵۹؛ ۹۵% CI: ۰٫۴۸ تا ۰٫۷۲

۱۸٫۱٪ در برابر ۴٫۰٪

پاسخ کامل پاتولوژیک (تحلیل ۲۰۲۳)

پاسخ پاتولوژیک عمده ۳۰٫۲٪ در برابر ۱۱٫۰٪ — Wakelee H و همکاران، N Engl J Med ۲۰۲۳؛ DOI: 10.1056/NEJMoa2302983

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)جمسیتابین (جمزار)سیس‌پلاتین (پلاتینول)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب پری‌اپراتیو (KEYNOTE-671)

NSCLC قابل جراحی مرحله II، IIIA یا IIIB (N2) (ویرایش ۸ AJCC؛ تومور ≥۴ سانتی‌متر یا گره مثبت)، صرف‌نظر از PD-L1طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان ریه» · NSCLC قابل جراحی: درمان پیش یا پس از جراحی

NSCLC قابل جراحی مرحله II، IIIA یا IIIB (N2) (ویرایش ۸ AJCC؛ تومور ≥۴ سانتی‌متر یا گره مثبت)، صرف‌نظر از PD-L1

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نئوادجوانت: تا ۴ دوره ۲۱ روزه
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی (۳۰ دقیقه)	روز ۱، پیش از شیمی‌درمانی
سیس‌پلاتین	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
پمترکسد (غیراسکواموس) یا جمسیتابین (اسکواموس)	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع یا ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	پمترکسد روز ۱؛ جمسیتابین روز ۱ و ۸
ادجوانت پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی	شروع ۴ تا ۱۲ هفته پس از جراحی

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۱۲ هفته پیش از جراحی، سپس ۳۹ هفته (تا ۱۳ دوره) پس از جراحی

منبع دوز: برچسب FDA پمبرولیزوماب (شرح کارآزمایی KEYNOTE-671) و مقاله کارآزمایی؛ جراحی حداکثر ۲۰ هفته پس از نخستین دوز؛ کاهش دوز پمبرولیزوماب مجاز نیست (فقط وقفه یا قطع)؛ نتایج ۵ ساله.

در صفحه «سرطان ریه» · NSCLC قابل جراحی: درمان پیش یا پس از جراحی

NSCLC قابل جراحی، پیش و پس از جراحی (KEYNOTE-671)

مرحله II، IIIA یا IIIB (N2) قابل جراحیطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · مراحل اولیه: پیش و پس از جراحی یا همراه شیمی‌پرتودرمانی (برچسب FDA)

مرحله II، IIIA یا IIIB (N2) قابل جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیش از جراحی، ۴ دوره
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱
سیس‌پلاتین + پمترکسد یا جمسیتابین	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع + ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (روز ۱) یا ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (روز ۱ و ۸)	وریدی	هر ۲۱ روز
پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۱۲ هفته پیش از جراحی، سپس ۳۹ هفته تک‌دارویی پس از جراحی (در کارآزمایی تا ۱۳ دوره)

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · مراحل اولیه: پیش و پس از جراحی یا همراه شیمی‌پرتودرمانی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) پری‌اپراتیو

نئوادجوانت (۴ دوره ۲۱ روزه): پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ + سیس‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ + یکی از این دو: جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روزهای ۱ و ۸ (بافت‌شناسی اسکواموس) یا پمترکسد ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ (غیراسکواموس).

جراحی (لوبکتومی، بای‌لوبکتومی، پنومونکتومی یا رزکسیون آستینی) حداکثر ۲۰ هفته پس از نخستین دوز نئوادجوانت.

ادجوانت: شروع ۴ تا ۱۲ هفته پس از جراحی؛ پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۳ هفته تا ۱۳ دوره. کاهش دوز پمبرولیزوماب مجاز نبود (فقط وقفه یا قطع).

۲دارونما

همان شیمی‌درمانی نئوادجوانت (سیس‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ + جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روزهای ۱ و ۸ یا پمترکسد ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱، هر ۲۱ روز، ۴ دوره) همراه دارونما (سالین نرمال وریدی روز ۱)، سپس جراحی و دارونمای ادجوانت هر ۳ هفته تا ۱۳ دوره.

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله Lancet ۲۰۲۴ (PMC11512588، بخش Procedures) و ClinicalTrials.gov NCT03425643

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان (≥۱۸ سال) با NSCLC تأییدشده پاتولوژیک، درمان‌نشده، مرحله II، IIIA یا IIIB (N2) طبق ویرایش هشتم AJCC که پس از مشاوره جراحی قابل رزکسیون تشخیص داده شده بود؛ ECOG ۰ یا ۱ (در ۱۰ روز پیش از تصادفی‌سازی) و نمونه تومور برای سنجش PD-L1. طبقه‌بندی بر اساس مرحله، PD-L1 (TPS ≥۵۰٪ در برابر <۵۰٪)، بافت‌شناسی و منطقه جغرافیایی. بیمارانی با جهش EGFR یا بازآرایی ALK نیز در جمعیت حضور داشتند.

نقاط پایانی

پیامدهای اولیه دوگانه: بقای کلی و بقای بدون رویداد (EFS) در جمعیت قصد درمان. ثانویه: پاسخ پاتولوژیک عمده، پاسخ کامل پاتولوژیک، ایمنی و کیفیت زندگی. این مقاله تحلیل میانی دوم (بقای کلی) است.

ایمنی و عوارض

در کل مراحل درمان (جمعیت درمان‌شده): عوارض مرتبط با درمان درجه ≥۳ در ۱۷۹ نفر از ۳۹۶ (۴۵٪) گروه پمبرولیزوماب در برابر ۱۵۱ نفر از ۳۹۹ (۳۸٪) گروه دارونما؛ عوارض جدی مرتبط با درمان ۱۸٪ در برابر ۱۵٪. شایع‌ترین عوارض درجه ≥۳: کاهش نوتروفیل ۲۱٪ در برابر ۲۰٪، کم‌خونی ۷٪ در برابر ۶٪، کاهش پلاکت ۵٪ در برابر ۶٪. قطع کل درمان به علت عارضه مرتبط ۱۴٪ در برابر ۵٪. عوارض ایمنی‌مرتبط و واکنش‌های انفوزیون ۲۶٪ در برابر ۹٪ (درجه ≥۳: ۷٪ در برابر ۲٪). مرگ ناشی از عوارض مرتبط با درمان: ۴ نفر (۱٪؛ از جمله یک مورد پنومونیت ایمنی) در برابر ۳ نفر (۱٪).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

KEYNOTE-671 نخستین کارآزمایی بود که سود معنی‌دار بقای کلی را با یک رویکرد ایمنی‌درمانی پری‌اپراتیو در NSCLC نشان داد و به تأیید FDA پمبرولیزوماب پری‌اپراتیو (اکتبر ۲۰۲۳) انجامید. اکنون رویکرد پری‌اپراتیو (نئوادجوانت + ادجوانت) در کنار رویکرد نئوادجوانت تنها (CheckMate ۸۱۶) از گزینه‌های استاندارد NSCLC قابل جراحی بدون جهش EGFR/ALK است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در نخستین تحلیل میانی کارآزمایی KEYNOTE-671، افزودن پمبرولیزوماب پری‌اپراتیو به شیمی‌درمانی نئوادجوانت، بقای بدون رویداد را در شرکت‌کنندگان مبتلا به سرطان ریه غیرسلول‌کوچک (NSCLC) مرحله اولیه به‌طور معنی‌داری بهبود داد. ما پیامدهای بقای کلی و کیفیت زندگی مرتبط با سلامت را از تحلیل میانی دوم گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

KEYNOTE-671 یک کارآزمایی جهانی فاز ۳ بود که در ۱۸۹ مرکز پزشکی انجام شد. شرکت‌کنندگان واجد شرایط (۱۸ سال و بالاتر) مبتلا به NSCLC قابل جراحی مرحله II، IIIA یا IIIB (N2) به‌طور تصادفی (۱:۱) به چهار دوره پمبرولیزوماب نئوادجوانت (۲۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۳ هفته) همراه شیمی‌درمانی پایه سیس‌پلاتین و سپس جراحی و ۱۳ دوره پمبرولیزوماب ادجوانت (۲۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۳ هفته)، یا چهار دوره دارونمای نئوادجوانت (وریدی هر ۳ هفته) همراه شیمی‌درمانی پایه سیس‌پلاتین و سپس جراحی و ۱۳ دوره دارونمای ادجوانت (وریدی هر ۳ هفته) تخصیص یافتند. تصادفی‌سازی به‌صورت متمرکز با سامانه پاسخ تعاملی انجام شد و بر اساس مرحله بیماری، بیان PD-L1، بافت‌شناسی و منطقه جغرافیایی در بلوک‌های چهارتایی طبقه‌بندی شد. شرکت‌کنندگان، پژوهشگران و کارکنان حامی مالی از تخصیص درمان بی‌اطلاع بودند؛ داروسازان محلی برای آماده‌سازی درمان از تخصیص آگاه بودند. پیامدهای اولیه دوگانه، بقای کلی و بقای بدون رویداد در جمعیت قصد درمان بود. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شماره NCT03425643 ثبت شده و همچنان ادامه دارد ولی ثبت‌نام آن بسته است.

یافته‌ها

بین ۱۱ مه ۲۰۱۸ و ۱۵ دسامبر ۲۰۲۱، ۷۹۷ شرکت‌کننده به‌طور تصادفی به گروه پمبرولیزوماب (۳۹۷ نفر) یا گروه دارونما (۴۰۰ نفر) تخصیص یافتند. میانه پیگیری در تحلیل میانی دوم ۳۶٫۶ ماه (دامنه میان‌چارکی ۲۷٫۶ تا ۴۷٫۸) بود. برآورد بقای کلی ۳۶ ماهه در گروه پمبرولیزوماب ۷۱٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۶ تا ۷۶) و در گروه دارونما ۶۴٪ (۵۸ تا ۶۹) بود (نسبت خطر ۰٫۷۲ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۶ تا ۰٫۹۳]؛ p یک‌طرفه ۰٫۰۰۵۲؛ آستانه، p یک‌طرفه ۰٫۰۰۵۴). میانه بقای بدون رویداد در گروه پمبرولیزوماب ۴۷٫۲ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۲٫۹ تا دست‌نیافته) و در گروه دارونما ۱۸٫۳ ماه (۱۴٫۸ تا ۲۲٫۱) بود (نسبت خطر ۰٫۵۹ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۸ تا ۰٫۷۲]). در جمعیت درمان‌شده، عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ تا ۵ در ۱۷۹ نفر (۴۵٪) از ۳۹۶ شرکت‌کننده گروه پمبرولیزوماب و ۱۵۱ نفر (۳۸٪) از ۳۹۹ شرکت‌کننده گروه دارونما رخ داد. عوارض مرتبط با درمان در چهار نفر (۱٪) در گروه پمبرولیزوماب و سه نفر (۱٪) در گروه دارونما به مرگ انجامید.

تفسیر

سود معنی‌دار بقای کلی پمبرولیزوماب نئوادجوانت همراه شیمی‌درمانی و سپس پمبرولیزوماب ادجوانت در مقایسه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت به‌تنهایی، همراه با نمایه ایمنی قابل‌مدیریت، از کاربرد پمبرولیزوماب پری‌اپراتیو در بیماران مبتلا به NSCLC قابل جراحی مرحله اولیه حمایت می‌کند.

منبع مالی

Merck Sharp & Dohme، یکی از شرکت‌های تابعه Merck & Co، راهوی، نیوجرسی، آمریکا.

محدودیت‌ها

سهم جداگانه فاز ادجوانت قابل تفکیک نیست؛ تنها رژیم پایه سیس‌پلاتین مجاز بود؛ بیماران N2 چندایستگاهی محدود بودند؛ برخی بیماران گروه دارونما پس از عود ایمنی‌درمانی دریافت نکردند که می‌تواند در تفسیر بقای کلی مؤثر باشد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.