لنواتینیب، اورولیموس و ترکیب این دو در بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی متاستاتیک: یک کارآزمایی فاز ۲ تصادفی‌سازی‌شده، باز و چندمرکزی

پیش‌زمینه

در حال حاضر کارسینومای سلول کلیوی متاستاتیک با داروهای تک‌عاملی متوالی هدف‌گیرنده VEGF یا mTOR درمان می‌شود. در این مطالعه هدف ما ارزیابی لنواتینیب، اورولیموس یا ترکیب آن‌ها به‌عنوان درمان خط دوم در بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی متاستاتیک بود.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۲ تصادفی‌سازی‌شده، باز و چندمرکزی را در ۳۷ مرکز در پنج کشور انجام دادیم و بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی پیشرفته یا متاستاتیک از نوع سلول روشن را وارد مطالعه کردیم. بیمارانی را وارد کردیم که درمان هدفمند ضد VEGF دریافت کرده بودند و در حین درمان با آن دارو یا ظرف ۹ ماه پس از قطع آن دچار پیشرفت بیماری شده بودند. بیماران از طریق یک سیستم پاسخ صوتی تعاملی با نسبت ۱:۱:۱ به یکی از گروه‌های لنواتینیب (۲۴ میلی‌گرم در روز)، اورولیموس (۱۰ میلی‌گرم در روز) یا لنواتینیب به‌علاوه اورولیموس (به‌ترتیب ۱۸ میلی‌گرم در روز و ۵ میلی‌گرم در روز) تصادفی شدند. این داروها به‌صورت خوراکی در چرخه‌های پیوسته ۲۸ روزه تا پیشرفت بیماری یا بروز عوارض سمی غیرقابل‌تحمل تجویز شدند. روش تصادفی‌سازی به‌صورت پویا عدم‌توازن بین گروه‌های درمانی را از نظر عوامل طبقه‌بندی یعنی هموگلوبین و کلسیم سرم اصلاح‌شده به حداقل رساند. هدف اصلی، بقای بدون پیشرفت در جمعیت قصد درمان بود. پذیرش بیماران در این مطالعه پایان یافته است اما درمان و پیگیری بیماران ادامه دارد. این مطالعه در ClinicalTrials.gov با شماره NCT01136733 ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۱۶ مارس ۲۰۱۲ و ۱۹ ژوئن ۲۰۱۳، ۱۵۳ بیمار به‌صورت تصادفی برای دریافت ترکیب لنواتینیب به‌علاوه اورولیموس (۵۱ نفر)، لنواتینیب تک‌دارو (۵۲ نفر) یا اورولیموس تک‌دارو (۵۰ نفر) تخصیص یافتند. لنواتینیب به‌علاوه اورولیموس در مقایسه با اورولیموس تنها بقای بدون پیشرفت را به‌طور معناداری طولانی‌تر کرد (میانه ۱۴٫۶ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵٫۹ تا ۲۰٫۱] در برابر ۵٫۵ ماه [۳٫۵ تا ۷٫۱]؛ نسبت خطر [HR] برابر ۰٫۴۰، فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۴ تا ۰٫۶۸؛ P=۰٫۰۰۰۵)، اما در مقایسه با لنواتینیب تنها چنین نبود (۷٫۴ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵٫۶ تا ۱۰٫۲]؛ HR برابر ۰٫۶۶، فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰ تا ۱٫۱۰؛ P=۰٫۱۲). لنواتینیب تک‌دارو در مقایسه با اورولیموس تنها بقای بدون پیشرفت را به‌طور معناداری طولانی‌تر کرد (HR برابر ۰٫۶۱، فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۸ تا ۰٫۹۸؛ P=۰٫۰۴۸). عوارض درجه ۳ و ۴ در تعداد کمتری از بیماران گروه اورولیموس تک‌دارو (۲۵ نفر [۵۰٪]) رخ داد، در مقایسه با گروه لنواتینیب تنها (۴۱ نفر [۷۹٪]) یا لنواتینیب به‌علاوه اورولیموس (۳۶ نفر [۷۱٪]). شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا ۴ ناشی از درمان در بیماران گروه لنواتینیب به‌علاوه اورولیموس اسهال (ده نفر [۲۰٪])، در گروه لنواتینیب تک‌دارو پروتئین‌اوری (ده نفر [۱۹٪]) و در گروه اورولیموس تک‌دارو کم‌خونی (شش نفر [۱۲٪]) بود. دو مرگ مرتبط با داروی مطالعه تلقی شد: یک مورد خونریزی مغزی در گروه لنواتینیب به‌علاوه اورولیموس و یک مورد انفارکتوس میوکارد با لنواتینیب تک‌دارو.

نتیجه‌گیری

لنواتینیب به‌علاوه اورولیموس و لنواتینیب به‌تنهایی منجر به بهبود بقای بدون پیشرفت در بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی متاستاتیک شدند که پس از یک درمان هدفمند ضد VEGF قبلی دچار پیشرفت بیماری شده بودند. مطالعه بیشتر درباره لنواتینیب در بیماران مبتلا به کارسینومای سلول کلیوی متاستاتیک ضروری است.

منبع مالی

Eisai Inc.