کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مثانه

دوروالوماب پیرامون جراحی همراه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت در سرطان مثانه قابل جراحی

N Engl J Med · ۲۰۲۴۱۰۶۳ بیمار (۵۳۳ گروه دوروالوماب، ۵۳۰ گروه مقایسه)

Perioperative Durvalumab with Neoadjuvant Chemotherapy in Operable Bladder CancerPowles T, Catto JWF, Galsky MD, et al. N Engl J Med. 2024. 391:1773-1786

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: NIAGARA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label) و چندمرکزی بین‌المللی (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۱۰۶۳ بیمار (۵۳۳ گروه دوروالوماب، ۵۳۰ گروه مقایسه)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT03732677

به زبان ساده

در سرطان مثانه‌ای که به لایه عضلانی رسیده، درمان استاندارد چند دوره شیمی‌درمانی پیش از جراحی برداشتن مثانه است. در مطالعه NIAGARA به این شیمی‌درمانی یک داروی ایمنی‌درمانی به نام دوروالوماب اضافه شد و پس از جراحی هم چند ماه ادامه یافت. پس از دو سال، بیماران بیشتری بدون بازگشت بیماری (حدود ۶۸ در برابر ۶۰ نفر از هر ۱۰۰ نفر) و زنده (حدود ۸۲ در برابر ۷۵ نفر از هر ۱۰۰ نفر) بودند، بدون اینکه عوارض شدید به‌طور کلی بیشتر شود یا جراحی به تأخیر بیفتد. این درمان برای بیمارانی است که می‌توانند سیس‌پلاتین دریافت کنند.

نتایج کلیدی

۶۷٫۸٪ در برابر ۵۹٫۸٪

بقای بدون رویداد ۲۴ ماهه

HR ۰٫۶۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۶ تا ۰٫۸۲)؛ P<0.001

۸۲٫۲٪ در برابر ۷۵٫۲٪

بقای کلی ۲۴ ماهه

HR مرگ ۰٫۷۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۹ تا ۰٫۹۳)؛ P=0.01

۸۸٫۰٪ در برابر ۸۳٫۲٪

انجام سیستکتومی رادیکال

۴۰٫۶٪ در برابر ۴۰٫۹٪

عوارض درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان

مرگ مرتبط با درمان: ۰٫۶٪ در هر گروه

داروهای این مطالعه:جمسیتابین (جمزار)سیس‌پلاتین (پلاتینول)دوروالوماب (ایمفینزی)

کارت دوز و برنامه درمان

دوروالوماب + GC پیرامون جراحی (NIAGARA)

MIBC cT2 تا T4a N0/1 M0 واجد شرایط سیس‌پلاتین (کلیرانس کراتینین ≥۴۰ میلی‌لیتر/دقیقه)، ECOG ۰ تا ۱، کاندید سیستکتومیدر صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

MIBC cT2 تا T4a N0/1 M0 واجد شرایط سیس‌پلاتین (کلیرانس کراتینین ≥۴۰ میلی‌لیتر/دقیقه)، ECOG ۰ تا ۱، کاندید سیستکتومی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نئوادجوانت: ۴ دوره ۲۱ روزه
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱
سیس‌پلاتین	۷۰ میلی‌گرم/مترمربع (کلیرانس ۴۰ تا کمتر از ۶۰: ۳۵ میلی‌گرم/مترمربع روزهای ۱ و ۸)	وریدی	روز ۱
جمسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱ و ۸
ادجوانت پس از سیستکتومی
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی	هر ۴ هفته، تا ۸ دوره

طول هر دوره: نئوادجوانت هر ۲۱ روز؛ ادجوانت هر ۲۸ روز
مدت درمان: ۴ دوره پیش از جراحی + تا ۸ دوره پس از جراحی

طبق برچسب FDA و خلاصه تأیید FDA و کارآزمایی NIAGARA.

در صفحه «سرطان مثانه» · سرطان مهاجم به عضله (MIBC): پیرامون جراحی و حفظ مثانه

سرطان مثانه مهاجم به عضله (رژیم NIAGARA)

پیش و پس از سیستکتومی رادیکالطول هر دوره: ۲۱ روز، سپس ۲۸ روزدر صفحه «دوروالوماب (ایمفینزی)» · رژیم‌ها و دوز در سرطان‌های مجاری صفراوی، کبد، معده، آندومتر و مثانه (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

پیش و پس از سیستکتومی رادیکال

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نئوادجوانت: ۴ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	روز ۱، هر ۳ هفته
جمسیتابین + سیس‌پلاتین	طبق برچسب همان داروها	وریدی	پس از دوروالوماب
ادجوانت: تا ۸ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	هر ۴ هفته

طول هر دوره: ۲۱ روز، سپس ۲۸ روز
مدت درمان: ۴ دوره پیش و حداکثر ۸ دوره پس از جراحی

وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم.

در صفحه «دوروالوماب (ایمفینزی)» · رژیم‌ها و دوز در سرطان‌های مجاری صفراوی، کبد، معده، آندومتر و مثانه (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه دوروالوماب

نئوادجوانت: دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی + جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + سیس‌پلاتین ۷۰ میلی‌گرم/مترمربع، هر ۳ هفته برای ۴ دوره؛ در کلیرانس کراتینین ۴۰ تا کمتر از ۶۰ میلی‌لیتر/دقیقه، سیس‌پلاتین به‌صورت تقسیم‌شده ۳۵ میلی‌گرم/مترمربع در روزهای ۱ و ۸ هر دوره. سپس سیستکتومی رادیکال.

ادجوانت: دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته به‌تنهایی تا ۸ دوره (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم).

۲گروه مقایسه

جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + سیس‌پلاتین ۷۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته برای ۴ دوره (سیس‌پلاتین تقسیم‌شده ۳۵ میلی‌گرم/مترمربع روزهای ۱ و ۸ در کلیرانس ۴۰ تا کمتر از ۶۰)، سپس سیستکتومی رادیکال بدون درمان ادجوانت.

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA داروی IMFINZI (DailyMed، بخش مطالعات بالینی NIAGARA) و ClinicalTrials.gov NCT03732677

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله قابل جراحی با مرحله بالینی T2 تا T4a، N0 یا N1 و بدون متاستاز (M0)، با بافت‌شناسی یوروتلیال (ترانزیشنال) یا مختلط، که برای شیمی‌درمانی مبتنی بر سیس‌پلاتین واجد شرایط بودند و قرار بود سیستکتومی رادیکال شوند؛ وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱ و بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری مهاجم به عضله (طبق ClinicalTrials.gov).

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون رویداد (یکی از دو پیامد اولیه؛ رویداد شامل پیشرفت، عود، انجام‌نشدن سیستکتومی رادیکال یا مرگ به هر علت). پیامد ثانویه کلیدی: بقای کلی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان در ۴۰٫۶٪ بیماران گروه دوروالوماب و ۴۰٫۹٪ گروه مقایسه رخ داد؛ مرگ ناشی از عوارض درمان در هر گروه ۰٫۶٪ بود. افزودن دوروالوماب مانع انجام جراحی نشد (سیستکتومی در ۸۸٫۰٪ در برابر ۸۳٫۲٪).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

NIAGARA نخستین کارآزمایی فاز ۳ بود که با افزودن ایمنی‌درمانی به شیمی‌درمانی نئوادجوانت، بهبود بقای کلی را در سرطان مثانه مهاجم به عضله نشان داد. FDA در ۲۸ مارس ۲۰۲۵ دوروالوماب را همراه با جمسیتابین و سیس‌پلاتین به‌عنوان درمان نئوادجوانت و سپس دوروالوماب تک‌دارویی به‌عنوان درمان ادجوانت پس از سیستکتومی رادیکال برای بزرگسالان مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله تأیید کرد. به گزارش متن رهنمود EAU سال ۲۰۲۶، این رژیم در ژوئیه ۲۰۲۵ از سوی EMA نیز تأیید شده و رهنمود EAU آن را برای بیماران T2 تا T4a، cN0 M0 واجد شرایط سیس‌پلاتین و ایمنی‌درمانی توصیه می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌درمانی نئوادجوانت و سپس سیستکتومی رادیکال، درمان استاندارد بیماران مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله است که واجد شرایط دریافت سیس‌پلاتین هستند. افزودن ایمنی‌درمانی پیرامون جراحی ممکن است نتایج را بهبود بخشد.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، باز و تصادفی‌شده، بیماران مبتلا به سرطان مثانه مهاجم به عضله که واجد شرایط سیس‌پلاتین بودند به نسبت ۱:۱ به دریافت دوروالوماب (durvalumab) نئوادجوانت همراه با جمسیتابین-سیس‌پلاتین هر ۳ هفته برای چهار چرخه و سپس سیستکتومی رادیکال و دوروالوماب ادجوانت هر ۴ هفته برای هشت چرخه (گروه دوروالوماب)، یا دریافت جمسیتابین-سیس‌پلاتین نئوادجوانت و سپس سیستکتومی رادیکال به‌تنهایی (گروه مقایسه) تقسیم شدند. بقای بدون رویداد یکی از دو پیامد اولیه بود. بقای کلی پیامد ثانویه کلیدی بود.

نتایج

در مجموع ۵۳۳ بیمار به گروه دوروالوماب و ۵۳۰ بیمار به گروه مقایسه اختصاص یافتند. بقای بدون رویداد تخمینی در ۲۴ ماه در گروه دوروالوماب ۶۷٫۸٪ (فاصله اطمینان [CI] ۹۵٪، ۶۳٫۶ تا ۷۱٫۷) و در گروه مقایسه ۵۹٫۸٪ (CI ۹۵٪، ۵۵٫۴ تا ۶۴٫۰) بود (نسبت خطر برای پیشرفت، عود، انجام‌نشدن سیستکتومی رادیکال یا مرگ به هر علت، ۰٫۶۸؛ CI ۹۵٪، ۰٫۵۶ تا ۰٫۸۲؛ P<0.001 با آزمون لگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده). بقای کلی تخمینی در ۲۴ ماه در گروه دوروالوماب ۸۲٫۲٪ (CI ۹۵٪، ۷۸٫۷ تا ۸۵٫۲) و در گروه مقایسه ۷۵٫۲٪ (CI ۹۵٪، ۷۱٫۳ تا ۷۸٫۸) بود (نسبت خطر مرگ، ۰٫۷۵؛ CI ۹۵٪، ۰٫۵۹ تا ۰٫۹۳؛ P=0.01 با آزمون لگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده). عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان در ۴۰٫۶٪ بیماران گروه دوروالوماب و ۴۰٫۹٪ بیماران گروه مقایسه رخ داد؛ عوارض جانبی مرتبط با درمان منجر به مرگ در هر گروه در ۰٫۶٪ رخ داد. سیستکتومی رادیکال در ۸۸٫۰٪ بیماران گروه دوروالوماب و ۸۳٫۲٪ بیماران گروه مقایسه انجام شد.

نتیجه‌گیری

دوروالوماب پیرامون جراحی همراه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت، در مقایسه با شیمی‌درمانی نئوادجوانت به‌تنهایی، به بهبود معنادار بقای بدون رویداد و بقای کلی منجر شد. (با حمایت مالی AstraZeneca؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی NIAGARA: NCT03732677؛ شماره EudraCT: 2018-001811-59.)

محدودیت‌ها

طراحی باز (بدون دارونما)؛ اثر جداگانه بخش نئوادجوانت و بخش ادجوانت دوروالوماب قابل تفکیک نیست؛ فقط بیماران واجد شرایط سیس‌پلاتین وارد شدند؛ گروه مقایسه درمان ادجوانت ایمنی‌درمانی (مانند نیولوماب) دریافت نمی‌کرد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.