جدیدترین درمان‌های سرطاندکتر محمدرضا دبیری
دکتر محمدرضا دبیریEnglish
کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

آبیراترون و اولاپاریب برای سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی

NEJM Evidence · ۲۰۲۲۷۹۶ بیمار (۳۹۹ در گروه اولاپاریب + آبیراترون و ۳۹۷ در گروه دارونما + آبیراترون)
Abiraterone and Olaparib for Metastatic Castration-Resistant Prostate CancerClarke NW, Armstrong AJ, Thiery-Vuillemin A, Oya M, Shore N, Loredo E, et al. NEJM Evidence. 2022. 1

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: اولاپاریب همراه آبیراترون در برابر دارونما همراه آبیراترون در سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی: نتایج نهایی از پیش تعیین‌شده بقای کلی یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی دوسوکور (۲۰۲۳)

نوع مطالعه
کارآزمایی بالینی
نام مطالعه
PROpel
فاز
فاز ۳
طراحی
کارآزمایی تصادفی‌سازی‌شده دوسوکور با کنترل دارونما (نسبت تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه
۷۹۶ بیمار (۳۹۹ در گروه اولاپاریب + آبیراترون و ۳۹۷ در گروه دارونما + آبیراترون)
منبع
NEJM Evidence · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی
NCT03732820

به زبان ساده

در این مطالعه، به مردان مبتلا به سرطان پروستات پیشرفته‌ای که دیگر به درمان‌های کاهش هورمون پاسخ کامل نمی‌دادند، یا داروی آبیراترون همراه با اولاپاریب یا آبیراترون همراه با دارونما داده شد. افزودن اولاپاریب باعث شد مدت زمانی که بیماری بر پایه تصویربرداری پیشرفت نکند طولانی‌تر شود (۲۴٫۸ در برابر ۱۶٫۶ ماه). این اثر در بیماران صرف‌نظر از داشتن یا نداشتن جهش‌های ژنی خاص بررسی شد. شایع‌ترین عوارض جانبی کم‌خونی، خستگی و تهوع بود. هنوز اطلاعات کافی درباره اثر بر طول عمر در دسترس نبود.

نتایج کلیدی

۲۴٫۸ ماه در برابر ۱۶٫۶ ماه (آبیراترون + اولاپاریب در برابر آبیراترون + دارونما)
میانه ibPFS (ارزیابی پژوهشگر)
نسبت خطر ۰٫۶۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۴ تا ۰٫۸۱؛ P<0.001
نسبت خطر ۰٫۶۱
ibPFS بر اساس بازبینی مستقل مرکزی کورشده
فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۷۴
نسبت خطر ۰٫۸۶
بقای کلی (تحلیل اول، داده‌های نابالغ)
فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۱٫۱۲؛ P=0.29؛ بلوغ داده‌ها ۲۸٫۶٪
داروهای این مطالعه:آبیراترون (زایتیگا)اولاپاریب (لینپارزا)

کارت دوز و برنامه درمان

اولاپاریب + آبیراترون (PROpel)

mCRPC خط اول با جهش BRCA (اندیکاسیون برچسب FDA؛ ESMO: آبیراترون-اولاپاریب در تغییرات BRCA بدون ARPI قبلی)طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC خط اول با جهش BRCA (اندیکاسیون برچسب FDA؛ ESMO: آبیراترون-اولاپاریب در تغییرات BRCA بدون ARPI قبلی)

دارودوزروشزمان تجویز
اولاپاریب۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روزخوراکیهر روز
آبیراترون استات۱۰۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، ناشتاهر روز
پردنیزون یا پردنیزولون۵ میلی‌گرم دو بار در روزخوراکیهر روز
ADT (آگونیست یا آنتاگونیست GnRH، یا ارکیکتومی قبلی)طبق فرمولاسیون—پیوسته
طول هر دوره
پیوسته
مدت درمان
تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. کم‌خونی درجه ۳-۴ در ۱۶٪ رخ داد؛ تعدیل دوز اولاپاریب و پایش مانند رژیم PROfound.

در صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC با جهش BRCA، همراه آبیراترون (PROpel)

همراه آبیراترون و پردنیزون یا پردنیزولونطول هر دوره: مصرف پیوستهدر صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

همراه آبیراترون و پردنیزون یا پردنیزولون

دارودوزروشزمان تجویز
پیوسته
اولاپاریب۳۰۰ میلی‌گرمخوراکی (با یا بدون غذا)دو بار در روز (حدود هر ۱۲ ساعت)
آبیراترون۱۰۰۰ میلی‌گرمخوراکییک بار در روز
پردنیزون یا پردنیزولون۵ میلی‌گرمخوراکیدو بار در روز
آنالوگ GnRHطبق برچسب همان داروتزریقیادامه هم‌زمان (مگر ارکیکتومی دوطرفه شده باشد)
طول هر دوره
مصرف پیوسته
مدت درمان
تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

در صفحه «اولاپاریب (لینپارزا)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آبیراترون + اولاپاریب

اولاپاریب ۳۰۰ میلی‌گرم (۲ قرص ۱۵۰ میلی‌گرمی) خوراکی دو بار در روز + آبیراترون استات ۱۰۰۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز + پردنیزون یا پردنیزولون ۵ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز، همراه ADT، تا پیشرفت تصویری یا سمیت غیرقابل‌قبول (۳۹۹ بیمار).

۲آبیراترون + دارونما

دارونمای اولاپاریب دو بار در روز + آبیراترون استات ۱۰۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز + پردنیزون یا پردنیزولون ۵ میلی‌گرم دو بار در روز (۳۹۷ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03732820 و برچسب FDA داروی LYNPARZA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۷۹۶ بیمار ۱۸ ساله یا بزرگ‌تر با mCRPC در خط اول (بدون درمان سیستمیک قبلی برای mCRPC؛ آبیراترون قبلی ممنوع؛ دوستاکسل قبلی در مرحله موضعی یا حساس به هورمون مجاز)، ادامه ADT با تستوسترون کمتر از ۵۰ نانوگرم/دسی‌لیتر، وضعیت عملکردی ECOG ۰ تا ۱، امید به زندگی دست‌کم ۶ ماه، بدون انتخاب بر اساس وضعیت HRR (تعیین وضعیت HRR پس از ورود با آزمایش بافت و ctDNA). نارسایی قلبی کلاس II-IV یا کسر جهشی کمتر از ۵۰٪ و پرفشاری خون کنترل‌نشده معیار خروج بود.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اولیه: بقای بدون پیشرفت بر پایه تصویربرداری (ibPFS) بر اساس ارزیابی پژوهشگر. بقای کلی از نقاط پایانی ثانویه بود.

ایمنی و عوارض

پروفایل ایمنی ترکیب با پروفایل شناخته‌شده هر دارو هم‌خوان بود؛ شایع‌ترین عوارض در گروه ترکیبی کم‌خونی، خستگی/ضعف و تهوع بود. طبق برچسب FDA: کم‌خونی ۴۸٪ (درجه ۳-۴: ۱۶٪) در برابر ۱۸٪ (۳٫۳٪)؛ خستگی ۳۸٪ در برابر ۳۰٪؛ تهوع ۳۰٪ در برابر ۱۴٪. قطع موقت اولاپاریب ۴۸٪، کاهش دوز ۲۱٪ و قطع دائم ۱۶٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل اولیه نشان داد که افزودن اولاپاریب به آبیراترون در درمان خط اول mCRPC، ibPFS را به‌طور معناداری بهبود می‌دهد، آن هم در بیماران ورودی بدون توجه به وضعیت HRRm. داده‌های بقای کلی در این زمان نابالغ بودند و تفاوت معناداری نشان ندادند، بنابراین تفسیر اثر بر بقا نیازمند پیگیری بیشتر است. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های رهنمودها (از جمله اندیکاسیون بر اساس وضعیت HRRm) باید جداگانه بررسی شود، زیرا چکیده درباره آن‌ها اطلاعاتی نمی‌دهد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

مطالعات پیش‌بالینی و نتایج یک کارآزمایی فاز ۲ از آبیراترون و اولاپاریب نشان می‌دهند که ترکیب مهارکننده پلی(ادنوزین دی‌فسفات [ADP]-ریبوز) پلیمراز یعنی اولاپاریب با داروی هورمونی نسل جدید یعنی آبیراترون، در درمان سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی (mCRPC) اثر ضدتوموری ترکیبی دارد.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳ دوسوکور از آبیراترون و اولاپاریب در برابر آبیراترون و دارونما را در بیماران مبتلا به mCRPC در درمان خط اول انجام دادیم. بیماران صرف‌نظر از وضعیت جهش در ژن‌های ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRRm) وارد مطالعه شدند. وضعیت HRRm پس از ورود به مطالعه با آزمایش بافت تومور و DNA تومور در گردش خون تعیین شد. بیماران به‌صورت تصادفی (۱:۱) آبیراترون (۱۰۰۰ میلی‌گرم یک‌بار در روز) به‌همراه پردنیزون یا پردنیزولون را، همراه با اولاپاریب (۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز) یا دارونما دریافت کردند. نقطه پایانی اولیه، بقای بدون پیشرفت بر پایه تصویربرداری (ibPFS) بر اساس ارزیابی پژوهشگر بود. بقای کلی از نقاط پایانی ثانویه بود.

نتایج

در این تحلیل اولیه برنامه‌ریزی‌شده در نخستین زمان قطع داده‌ها، میانه ibPFS در گروه آبیراترون و اولاپاریب به‌طور معناداری طولانی‌تر از گروه آبیراترون و دارونما بود (۲۴٫۸ در برابر ۱۶٫۶ ماه؛ نسبت خطر ۰٫۶۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۴ تا ۰٫۸۱؛ P<0.001) و با بازبینی مستقل مرکزی کورشده هم‌خوان بود (نسبت خطر ۰٫۶۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۷۴). در این زمان قطع داده‌ها، داده‌های بقای کلی نابالغ بودند (بلوغ ۲۸٫۶٪؛ نسبت خطر ۰٫۸۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۱٫۱۲؛ P=0.29). پروفایل ایمنی اولاپاریب و آبیراترون با پروفایل ایمنی شناخته‌شده هر یک از این دو دارو هم‌خوانی داشت. شایع‌ترین عوارض جانبی در گروه آبیراترون و اولاپاریب کم‌خونی، خستگی/ضعف و تهوع بودند.

نتیجه‌گیری

در تحلیل اولیه در نخستین زمان قطع داده‌ها، آبیراترون همراه با اولاپاریب در مقایسه با آبیراترون و دارونما، ibPFS را به‌طور معناداری طولانی‌تر کرد؛ این نتیجه در درمان خط اول بیماران مبتلا به mCRPC که صرف‌نظر از وضعیت HRRm وارد مطالعه شده بودند به دست آمد. (حمایت مالی: AstraZeneca و Merck Sharp & Dohme, LLC، زیرمجموعه Merck & Co., Inc., Rahway, NJ, USA؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT03732820.)

محدودیت‌ها

در زمان تحلیل اولیه، داده‌های بقای کلی نابالغ بودند (بلوغ ۲۸٫۶٪) و تفاوت معناداری نشان ندادند. نقطه پایانی اولیه بر اساس ارزیابی پژوهشگر بود (هرچند با بازبینی مستقل مرکزی کورشده هم‌خوان بود). سایر محدودیت‌ها و تحلیل‌های زیرگروهی بر اساس وضعیت HRRm در چکیده توضیح داده نشده‌اند و باید در متن کامل بررسی شوند.

صفحات مرتبط:سرطان پروستات
مقاله اصلی (DOI)PubMedClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.