کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پانکراس (لوزالمعده)

داراکسونراسیب یا شیمی‌درمانی در سرطان متاستاتیک پانکراسِ درمان‌شده

N Engl J Med · ۲۰۲۶۵۰۰ بیمار

Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic CancerO'Reilly EM, Wainberg ZA, Hendifar AE, Borad MJ, Pietrantonio F, Pant S, et al. N Engl J Med. 2026. 395:325-337

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: RASolute 302
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی بین‌المللی، باز (open-label)
حجم نمونه: ۵۰۰ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۶
شناسه کارآزمایی: NCT06625320

به زبان ساده

این مطالعه بزرگ نشان داد که یک قرص روزانه به نام داراکسونراسیب، در بیمارانی که سرطان پانکراس آن‌ها پخش شده و پس از درمان اول پیشرفت کرده بود، به‌طور میانگین طول عمر را از حدود ۶ ماه و نیم به بیش از ۱۳ ماه رساند و عوارض شدید آن کمتر از شیمی‌درمانی بود.

نتایج کلیدی

۱۳٫۲ در برابر ۶٫۶ ماه

میانه بقای کلی (RAS G12)

HR ۰٫۴۰؛ P<۰٫۰۰۱

۱۳٫۲ در برابر ۶٫۷ ماه

میانه بقای کلی (کل جمعیت)

HR ۰٫۴۰؛ P<۰٫۰۰۱

۷٫۳ در برابر ۳٫۵ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (RAS G12)

HR ۰٫۴۵؛ P<۰٫۰۰۱

۷٫۲ در برابر ۳٫۶ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (کل جمعیت)

HR ۰٫۴۹؛ P<۰٫۰۰۱

۶۱٫۸٪ در برابر ۶۹٫۶٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر

داروهای این مطالعه:ایرینوتکان (کمپتوزار)پاکلی‌تاکسل (تاکسول)جمسیتابین (جمزار)فلوئورواوراسیل (5-FU)

کارت دوز و برنامه درمان

داراکسونراسیب (RASolute 302)

آدنوکارسینوم متاستاتیک پانکراس پس از دست‌کم یک درمان سیستمیک، یا بیمار نامناسب برای درمان چنددارویی (برچسب FDA)؛ ESMO: جهش RAS G12 و ECOG ۰–۱طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان پانکراس (لوزالمعده)» · بیماری متاستاتیک: خط اول، نگه‌دارنده و خط‌های بعدی

آدنوکارسینوم متاستاتیک پانکراس پس از دست‌کم یک درمان سیستمیک، یا بیمار نامناسب برای درمان چنددارویی (برچسب FDA)؛ ESMO: جهش RAS G12 و ECOG ۰–۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
داراکسونراسیب	۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوز از برچسب FDA؛ شواهد: RASolute 302.

از شروع درمان، پیشگیری از عوارض پوستی: کورتیکواستروئید موضعی و کرم نرم‌کننده روی صورت و قفسه سینه، محدودیت نور آفتاب و ضدآفتاب SPF ۳۰ یا بیشتر، و در نظر گرفتن داکسی‌سایکلین یا مینوسایکلین خوراکی پیشگیرانه. کاهش دوز به ۲۰۰ و سپس ۱۵۰ میلی‌گرم؛ در عدم تحمل ۱۵۰ میلی‌گرم قطع شود؛ بثورات، التهاب دهان یا اسهال درجه ۳ ← توقف تا درجه ≤۱ و ادامه با دوز کمتر.

در صفحه «سرطان پانکراس (لوزالمعده)» · بیماری متاستاتیک: خط اول، نگه‌دارنده و خط‌های بعدی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱داراکسونراسیب (۲۴۸ بیمار)

داراکسونراسیب ۳۰۰ میلی‌گرم خوراکی یک بار در روز (پیوسته)، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. طبق برچسب FDA، از شروع درمان پیشگیری از عوارض پوستی (کورتیکواستروئید موضعی و کرم نرم‌کننده روی صورت و قفسه سینه، ضدآفتاب، و در نظر گرفتن داکسی‌سایکلین یا مینوسایکلین خوراکی) توصیه می‌شود؛ کاهش دوز به ۲۰۰ و سپس ۱۵۰ میلی‌گرم.

۲شیمی‌درمانی به انتخاب پزشک (۲۵۲ بیمار)

شیمی‌درمانی استاندارد به انتخاب پزشک: mFOLFIRINOX، جمسیتابین + نب‌پاکلی‌تاکسل، FOLFOX یا ایرینوتکان لیپوزومی + فلوئورواوراسیل/لکوورین؛ تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. دوز رژیم‌ها در منابع در دسترس ذکر نشده است.

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA داراکسونراسیب (RASONQUE؛ بخش‌های دوز، مطالعات بالینی و عوارض) و ClinicalTrials.gov NCT06625320؛ دوز رژیم‌های گروه کنترل در این منابع ذکر نشده است

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم متاستاتیک پانکراس با پیشرفت بیماری پس از یک خط درمان سیستمیک قبلی (رژیم پایه فلوئوروپیریمیدین یا جمسیتابین)، ECOG ۰ یا ۱، بیماری قابل‌اندازه‌گیری (RECIST 1.1) و وضعیت جهش RAS مشخص (جهش‌یافته یا نوع وحشی) در آزمایش محلی. طبق برچسب FDA، ۹۲٪ جهش KRAS G12، ۵٪ جهش KRAS در محل‌های دیگر (G13 و Q61) و ۳٪ بدون جهش شناسایی‌شده RAS بودند؛ میانه سن ۶۶ سال و ۷۰٪ متاستاز کبدی داشتند.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی دوگانه: بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در جمعیت RAS G12. پیامدهای ثانویه کلیدی: بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در کل جمعیت، پاسخ عینی و کیفیت زندگی گزارش‌شده توسط بیمار؛ ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض پس از شروع درمان در همه بیماران گروه داراکسونراسیب و ۹۷٫۷٪ گروه شیمی‌درمانی گزارش شد؛ عوارض درجه ۳ یا بالاتر ۶۱٫۸٪ در برابر ۶۹٫۶٪ بود. قطع درمان به‌علت عوارض مرتبط با درمان در ۱٫۲٪ گروه داراکسونراسیب و ۱۱٫۲٪ گروه شیمی‌درمانی رخ داد (چکیده).

طبق برچسب FDA: شایع‌ترین عوارض (≥۲۰٪) بثورات پوستی، اسهال، التهاب دهان (استوماتیت)، تهوع، خستگی، استفراغ، درد شکم، ادم، کاهش اشتها و خونریزی بود. عوارض جدی در ۳۰٪، توقف موقت دارو به دلیل عارضه در ۶۹٪ (به‌ویژه بثورات ۲۷٪ و استوماتیت ۲۰٪)، کاهش دوز در ۳۷٪ (بثورات ۱۸٪) و قطع دائم در ۲٫۹٪ رخ داد. هشدارهای مهم: سمیت پوستی، استوماتیت، اسهال، سوراخ‌شدگی دستگاه گوارش و بیماری بینابینی ریه.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

نخستین کارآزمایی فاز ۳ مثبت یک مهارکننده RAS در سرطان پانکراس. بر اساس این مطالعه، FDA در ۲۶ اوت ۲۰۲۶ داراکسونراسیب را برای آدنوکارسینوم متاستاتیک پانکراس پس از حداقل یک درمان سیستمیک قبلی یا برای بیماران نامناسب برای درمان چنددارویی، بدون محدودیت به جهش خاص، تأیید کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

درمان‌های کنونی برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرای پانکراس متاستاتیک (mPDAC) که پیش‌تر درمان شده‌اند، سود محدودی دارند. فعال‌شدن نابجای مسیر RAS محرک اصلی PDAC است و جهش‌های انکوژنیک RAS در بیش از ۹۰٪ موارد وجود دارد. داراکسونراسیب (daraxonrasib) یک مهارکننده خوراکی سه‌جزئی (tri-complex) و چندانتخابی RAS(ON) است که حالت فعالِ متصل به گوانوزین‌تری‌فسفات RAS جهش‌یافته و سالم را مهار می‌کند.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، بین‌المللی، باز و تصادفی‌شده، بیماران مبتلا به mPDAC درمان‌شده را به‌طور تصادفی به دریافت داراکسونراسیب یا شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر اختصاص دادیم. پیامدهای اصلی دوگانه، بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در زیرجمعیت بیماران دارای جهش RAS G12 (جمعیت RAS G12) بود. پیامدهای ثانویه کلیدی شامل بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در کل جمعیت (شامل بیماران دارای جهش‌های RAS G12، G13 یا Q61 یا بدون جهش شناسایی‌شده RAS) و پاسخ عینی و کیفیت زندگی گزارش‌شده توسط بیمار در جمعیت RAS G12 و کل جمعیت بود. ایمنی نیز ارزیابی شد.

نتایج

در مجموع ۵۰۰ بیمار، شامل ۹۱٫۸٪ با جهش RAS G12، به‌طور تصادفی به دریافت داراکسونراسیب (۲۴۸ بیمار) یا شیمی‌درمانی (۲۵۲ بیمار) اختصاص یافتند. میانه بقای کلی در جمعیت RAS G12 با داراکسونراسیب ۱۳٫۲ ماه و با شیمی‌درمانی ۶٫۶ ماه و در کل جمعیت به ترتیب ۱۳٫۲ و ۶٫۷ ماه بود؛ نسبت خطر در هر دو جمعیت ۰٫۴۰ بود (P<۰٫۰۰۱). میانه بقای بدون پیشرفت در جمعیت RAS G12 با داراکسونراسیب ۷٫۳ ماه و با شیمی‌درمانی ۳٫۵ ماه و در کل جمعیت به ترتیب ۷٫۲ و ۳٫۶ ماه بود؛ نسبت‌های خطر به ترتیب ۰٫۴۵ و ۰٫۴۹ بود (P<۰٫۰۰۱ برای هر دو مقایسه). عوارض جانبی پس از شروع درمان در همه بیماران گروه داراکسونراسیب و در ۹۷٫۷٪ بیماران گروه شیمی‌درمانی گزارش شد؛ بروز عوارض درجه ۳ یا بالاتر به ترتیب ۶۱٫۸٪ و ۶۹٫۶٪ بود. عوارض مرتبط با درمان که به قطع درمان منجر شد در ۱٫۲٪ بیماران گروه داراکسونراسیب و ۱۱٫۲٪ بیماران گروه شیمی‌درمانی رخ داد.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به mPDAC درمان‌شده، درمان با داراکسونراسیب به بقای کلی و بقای بدون پیشرفت به‌طور معنادار طولانی‌تری نسبت به شیمی‌درمانی منجر شد. (با حمایت مالی Revolution Medicines؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی RASolute ۳۰۲: NCT06625320.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ بیماران با وضعیت عملکردی خوب؛ پیگیری نسبتاً کوتاه؛ تعداد کم بیماران بدون جهش G12.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.