کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان روده بزرگ (کولورکتال)

تری‌فلوریدین-تیپیراسیل و بواسیزوماب در سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به درمان

N Engl J Med · ۲۰۲۳۴۹۲ بیمار (۲۴۶ بیمار در هر گروه)

Trifluridine-Tipiracil and Bevacizumab in Refractory Metastatic Colorectal CancerPrager GW, Taieb J, Fakih M, et al. N Engl J Med. 2023. 388:1657-1667

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: SUNLIGHT
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی فاز ۳ (تصادفی‌سازی ۱:۱)؛ شماره EudraCT: 2020-001976-14
حجم نمونه: ۴۹۲ بیمار (۲۴۶ بیمار در هر گروه)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT04737187

به زبان ساده

این مطالعه برای بیمارانی بود که سرطان روده بزرگ آن‌ها به اندام‌های دیگر گسترش یافته و پس از دو خط شیمی‌درمانی دوباره پیشرفت کرده بود. افزودن داروی بواسیزوماب (که رگ‌سازی تومور را مهار می‌کند) به قرص تری‌فلوریدین-تیپیراسیل، به‌طور متوسط عمر بیماران را حدود ۳ ماه بیشتر کرد (۱۰٫۸ در برابر ۷٫۵ ماه) و زمان کنترل بیماری را بیش از دو برابر کرد. بیماران همچنین مدت طولانی‌تری توان انجام کارهای روزانه خود را حفظ کردند. عوارض شایع کاهش گلبول‌های سفید، تهوع و کم‌خونی بود و باید با آزمایش خون منظم پیگیری شود.

نتایج کلیدی

۱۰٫۸ ماه در برابر ۷٫۵ ماه

میانه بقای کلی

HR for death 0.61 (95% CI 0.49 to 0.77); P<0.001

۵٫۶ ماه در برابر ۲٫۴ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR for progression or death 0.44 (95% CI 0.36 to 0.54); P<0.001

۹٫۳ ماه در برابر ۶٫۳ ماه

میانه زمان تا بدتر شدن وضعیت عملکردی ECOG به ۲ یا بیشتر

HR 0.54 (95% CI 0.43 to 0.67)

داروهای این مطالعه:بواسیزوماب (آواستین)

کارت دوز و برنامه درمان

تری‌فلوریدین/تیپیراسیل + بواسیزوماب (SUNLIGHT)

بیماری پیش‌تر درمان‌شده با فلوئوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین، ایرینوتکان، ضد VEGF (اختیاری) و در RAS نوع وحشی ضد EGFR؛ در SUNLIGHT حداکثر ۲ رژیم قبلی و ECOG ۰–۱طول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک: خطوط بعدی، صرف‌نظر از نشانگرها

بیماری پیش‌تر درمان‌شده با فلوئوروپیریمیدین، اگزالی‌پلاتین، ایرینوتکان، ضد VEGF (اختیاری) و در RAS نوع وحشی ضد EGFR؛ در SUNLIGHT حداکثر ۲ رژیم قبلی و ECOG ۰–۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تری‌فلوریدین/تیپیراسیل	۳۵ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز (حداکثر ۸۰ میلی‌گرم در هر نوبت؛ بر پایه تری‌فلوریدین)	خوراکی، همراه غذا	روزهای ۱ تا ۵ و ۸ تا ۱۲
بواسیزوماب	۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روزهای ۱ و ۱۵

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوزها از برچسب FDA تری‌فلوریدین/تیپیراسیل (بخش SUNLIGHT)؛ شواهد: SUNLIGHT.

شمارش کامل خون پیش از هر دوره و در روز ۱۵؛ شروع دوره فقط با نوتروفیل ≥۱۵۰۰ و پلاکت ≥۷۵٬۰۰۰ در میکرولیتر؛ پس از نوتروپنی تب‌دار یا سمیت شدید، کاهش ۵ میلی‌گرم/مترمربع در هر نوبت (حداکثر ۳ بار). کلیرانس کراتینین ۱۵ تا ۲۹ میلی‌لیتر/دقیقه ← ۲۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز.

در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک: خطوط بعدی، صرف‌نظر از نشانگرها

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تری‌فلوریدین-تیپیراسیل + بواسیزوماب (گروه ترکیبی)

تری‌فلوریدین/تیپیراسیل (FTD-TPI) ۳۵ میلی‌گرم/مترمربع در هر نوبت، خوراکی دو بار در روز (تا ۱ ساعت پس از صبحانه و شام)، روزهای ۱ تا ۵ و ۸ تا ۱۲ + بواسیزوماب ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی در روزهای ۱ و ۱۵؛ هر دوره ۲۸ روزه؛ تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

۲تری‌فلوریدین-تیپیراسیل به‌تنهایی

تری‌فلوریدین/تیپیراسیل ۳۵ میلی‌گرم/مترمربع در هر نوبت، خوراکی دو بار در روز، روزهای ۱ تا ۵ و ۸ تا ۱۲؛ هر دوره ۲۸ روزه؛ تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT04737187 (شرح گروه‌ها) و برچسب FDA تری‌فلوریدین/تیپیراسیل (LONSURF؛ بخش SUNLIGHT)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم غیرقابل جراحی کولون یا رکتوم (وضعیت RAS مشخص) که برای بیماری پیشرفته حداکثر دو رژیم شیمی‌درمانی قبلی دریافت کرده و با آخرین رژیم دچار پیشرفت یا عدم تحمل شده بودند. طبق برچسب FDA، درمان‌های قبلی شامل فلوئوروپیریمیدین، ایرینوتکان، اگزالی‌پلاتین، ضد VEGF (اختیاری) و در RAS نوع وحشی ضد EGFR بود. سایر معیارها: ECOG ۰ یا ۱، امید به زندگی دست‌کم ۱۲ هفته؛ معیارهای خروج شامل فشار خون کنترل‌نشده (≥۱۵۰/۱۰۰)، رویداد ترومبوآمبولی شریانی در ۶ ماه اخیر، آسیت نیازمند تخلیه در ۴ هفته اخیر و متاستاز مغزی علامت‌دار.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی.

پیامدهای ثانویه: بقای بدون پیشرفت و ایمنی، از جمله زمان تا بدتر شدن وضعیت عملکردی ECOG از ۰ یا ۱ به ۲ یا بیشتر.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض جانبی در هر دو گروه نوتروپنی، تهوع و کم‌خونی بود و مرگ مرتبط با درمان گزارش نشد (چکیده). طبق برچسب FDA (بخش SUNLIGHT): کاهش نوتروفیل درجه ۳ یا ۴ در ۵۲٪ گروه ترکیبی در برابر ۳۹٪ گروه تک‌دارویی؛ فشار خون بالا درجه ۳ یا ۴ در ۶٪ در برابر ۱٫۲٪؛ خستگی درجه ۳ یا ۴ در ۵٪ در برابر ۸٪. در گروه ترکیبی، عوارض جدی در ۲۵٪، عوارض کشنده در ۱٫۲٪ (فیستول رکتوم، سوراخ‌شدگی روده و فیبریلاسیون دهلیزی، هر کدام ۰٫۴٪) و قطع دائم درمان به دلیل عارضه در ۱۳٪ بیماران رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

SUNLIGHT ترکیب تری‌فلوریدین-تیپیراسیل و بواسیزوماب را به درمان استاندارد سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به درمان تبدیل کرد و FDA در سال ۲۰۲۳ این ترکیب را تأیید کرد. رهنمود ESMO سرطان کولورکتال متاستاتیک (۲۰۲۶) این ترکیب را رویکرد استاندارد در بیماری مقاوم به درمان می‌داند و رگورافنیب یا فروکوئینتینیب را گزینه‌های بعدی ذکر می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در یک کارآزمایی فاز ۳ پیشین، درمان با تری‌فلوریدین-تیپیراسیل (trifluridine-tipiracil؛ FTD-TPI) بقای کلی بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک را طولانی‌تر کرد. داده‌های مقدماتی کارآزمایی‌های فاز ۲ تک‌گروهی و تصادفی نشان می‌دهد که درمان با FTD-TPI همراه با بواسیزوماب (bevacizumab) می‌تواند بقا را افزایش دهد.

روش‌ها

بیماران بزرگسالی را که برای درمان سرطان کولورکتال پیشرفته حداکثر دو رژیم شیمی‌درمانی قبلی دریافت کرده بودند، به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت FTD-TPI همراه با بواسیزوماب (گروه ترکیبی) یا FTD-TPI به‌تنهایی (گروه FTD-TPI) اختصاص دادیم. پیامد اصلی بقای کلی بود. پیامدهای ثانویه بقای بدون پیشرفت و ایمنی بود، از جمله زمان تا بدتر شدن نمره وضعیت عملکردی گروه انکولوژی تعاونی شرق (ECOG) از ۰ یا ۱ به ۲ یا بیشتر (در مقیاسی از ۰ تا ۵ که نمره بالاتر نشان‌دهنده ناتوانی بیشتر است).

نتایج

در مجموع ۲۴۶ بیمار به هر گروه اختصاص یافتند. میانه بقای کلی در گروه ترکیبی ۱۰٫۸ ماه و در گروه FTD-TPI ۷٫۵ ماه بود (نسبت خطر مرگ ۰٫۶۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۹ تا ۰٫۷۷؛ P<0.001). میانه بقای بدون پیشرفت در گروه ترکیبی ۵٫۶ ماه و در گروه FTD-TPI ۲٫۴ ماه بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۴۴؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۳۶ تا ۰٫۵۴؛ P<0.001). شایع‌ترین عوارض جانبی در هر دو گروه نوتروپنی، تهوع و کم‌خونی بود. هیچ مرگ مرتبط با درمان گزارش نشد. میانه زمان تا بدتر شدن نمره وضعیت عملکردی ECOG از ۰ یا ۱ به ۲ یا بیشتر در گروه ترکیبی ۹٫۳ ماه و در گروه FTD-TPI ۶٫۳ ماه بود (نسبت خطر ۰٫۵۴؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۳ تا ۰٫۶۷).

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک مقاوم به درمان، درمان با FTD-TPI همراه با بواسیزوماب در مقایسه با FTD-TPI به‌تنهایی به بقای کلی طولانی‌تری منجر شد. (با حمایت مالی Servier و Taiho Oncology؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی SUNLIGHT: NCT04737187؛ شماره EudraCT: 2020-001976-14.)

محدودیت‌ها

طراحی باز (بدون دارونما)؛ فقط بیماران با حداکثر دو رژیم شیمی‌درمانی قبلی و وضعیت عملکردی خوب (ECOG ۰ یا ۱) وارد شدند؛ افزایش مطلق میانه بقای کلی حدود ۳ ماه است. نتایج زیرگروه‌ها (مثلاً بر اساس دریافت قبلی بواسیزوماب) در متن کامل مقاله آمده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.