کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پروستات

تالازوپاریب همراه انزالوتامید در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی در خط اول (TALAPRO-2): یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی کنترل‌شده با دارونما

Lancet · ۲۰۲۳۸۰۵ بیمار (کوهورت انتخاب‌نشده از نظر ژنتیکی)

Talazoparib plus enzalutamide in men with first-line metastatic castration-resistant prostate cancer (TALAPRO-2): a randomised, placebo-controlled, phase 3 trialAgarwal N, Azad AA, Carles J, Fay AP, Matsubara N, Heinrich D, et al. Lancet. 2023. 402:291-303

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: تالازوپاریب به‌علاوه انزالوتامید در مردان مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی: نتایج نهایی بقای کلی از کارآزمایی فاز ۳ تصادفی و کنترل‌شده با دارونمای TALAPRO-2 (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: TALAPRO-2
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما (انزالوتامید باز)
حجم نمونه: ۸۰۵ بیمار (کوهورت انتخاب‌نشده از نظر ژنتیکی)
منبع: Lancet · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03395197

به زبان ساده

در مردانی که سرطان پروستات آن‌ها به هورمون‌درمانی معمولی مقاوم شده بود، افزودن قرص تالازوپاریب به انزالوتامید، کنترل بیماری را طولانی‌تر کرد و در تحلیل نهایی عمر بیماران را به‌طور میانگین حدود ۹ ماه افزایش داد. بیشترین سود در کسانی بود که جهش‌های ژنی ترمیم DNA داشتند. کم‌خونی شایع‌ترین عارضه است و ممکن است نیاز به کاهش دوز یا تزریق خون داشته باشد.

نتایج کلیدی

نرسیده در برابر ۲۱٫۹ ماه

بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک (تحلیل اصلی)

HR ۰٫۶۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۱ تا ۰٫۷۸؛ p<0.0001

۴۵٫۸ در برابر ۳۷٫۰ ماه

بقای کلی (تحلیل نهایی ۲۰۲۵)

HR ۰٫۸۰؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۰٫۹۶؛ p=0.016 (Agarwal و همکاران، Lancet 2025؛ doi:10.1016/S0140-6736(25)00684-1)

HR ۰٫۵۵

بقای کلی در بیماران دارای نقص HRR

۱۶۹ بیمار؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۶ تا ۰٫۸۳

HR ۰٫۸۸

بقای کلی در بیماران بدون نقص HRR یا نامشخص

۶۳۶ بیمار؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۱ تا ۱٫۰۸ (غیرمعنی‌دار)

۳۳٫۱ در برابر ۱۹٫۵ ماه

بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک به‌روزشده

HR ۰٫۶۷

داروهای این مطالعه:انزالوتامید (ایکستاندی)

کارت دوز و برنامه درمان

تالازوپاریب + انزالوتامید (TALAPRO-2)

mCRPC خط اول با جهش ژن‌های HRR (برچسب FDA: ATM، ATR، BRCA1، BRCA2، CDK12، CHEK2، FANCA، MLH1، MRE11A، NBN، PALB2، RAD51C)طول هر دوره: پیوستهدر صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

mCRPC خط اول با جهش ژن‌های HRR (برچسب FDA: ATM، ATR، BRCA1، BRCA2، CDK12، CHEK2، FANCA، MLH1، MRE11A، NBN، PALB2، RAD51C)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تالازوپاریب	۰٫۵ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با یا بدون غذا؛ کپسول باز نشود	هر روز
انزالوتامید	۱۶۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	هر روز
ADT (آگونیست یا آنتاگونیست GnRH، یا ارکیکتومی قبلی)	طبق فرمولاسیون	—	پیوسته

طول هر دوره: پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. کاهش دوز تالازوپاریب: ۰٫۳۵، ۰٫۲۵ و ۰٫۱ میلی‌گرم (بیش از ۳ کاهش: قطع)؛ CrCl ۳۰ تا ۵۹: ۰٫۳۵ میلی‌گرم و CrCl ۱۵ تا ۲۹: ۰٫۲۵ میلی‌گرم. شمارش خون ماهانه؛ قطع موقت در هموگلوبین کمتر از ۸ (ادامه از ≥۹)، پلاکت کمتر از ۵۰ هزار (ادامه از ≥۷۵ هزار) یا نوتروفیل کمتر از ۱۰۰۰ (ادامه از ≥۱۵۰۰) و ادامه با دوز کمتر. کم‌خونی درجه ۳-۴ در ۴۶٪ بیماران کارآزمایی رخ داد.

در صفحه «سرطان پروستات» · با جهش ژن‌های ترمیم DNA (HRR/BRCA): مهارکننده‌های PARP در mCSPC و mCRPC

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تالازوپاریب + انزالوتامید (۴۰۲ نفر)

تالازوپاریب ۰٫۵ میلی‌گرم + انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم، هر دو خوراکی یک بار در روز، همراه ادامه ADT، تا پیشرفت تصویری یا سمیت غیرقابل‌قبول (۴۰۲ بیمار). طبق برچسب FDA، کاهش دوز تالازوپاریب در مراحل ۰٫۳۵، ۰٫۲۵ و ۰٫۱ میلی‌گرم و در کلیرانس کراتینین ۳۰ تا ۵۹ میلی‌لیتر/دقیقه دوز شروع ۰٫۳۵ میلی‌گرم است.

۲دارونما + انزالوتامید (۴۰۳ نفر)

دارونما + انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم، هر دو خوراکی یک بار در روز (۴۰۳ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03395197 و برچسب FDA داروی TALZENNA (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۸۰۵ مرد ۱۸ ساله یا بزرگ‌تر (۲۰ سال در ژاپن) با mCRPC بدون علامت یا با علائم خفیف (نمره درد BPI-SF کمتر از ۴)، تستوسترون ≤۵۰ نانوگرم/دسی‌لیتر، پیشرفت PSA، بافت نرم یا استخوان، وضعیت عملکردی ECOG ≤۱ و امید به زندگی ≥۱۲ ماه، بدون درمان سیستمیک طول‌دهنده عمر قبلی برای مرحله مقاوم به اخته‌سازی (درمان قبلی در مرحله حساس به اخته‌سازی مجاز بود). کوهورت بدون انتخاب بر اساس HRR؛ طبقه‌بندی بر اساس وضعیت HRR و درمان قبلی مرحله حساس به اخته‌سازی.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک (بازبینی مرکزی مستقل کورشده) در جمعیت قصد درمان. پیامد ثانویه کلیدی با کنترل آلفا: بقای کلی.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض با تالازوپاریب کم‌خونی، نوتروپنی و خستگی بود. کم‌خونی درجه ۳-۴ در ۴۶٪ (۱۸۵ نفر از ۳۹۸) رخ داد که با کاهش دوز بهبود یافت و تنها ۸٪ به علت کم‌خونی تالازوپاریب را قطع کردند. در تحلیل نهایی، کم‌خونی درجه ۳ یا بالاتر ۴۹٪ در برابر ۴٪ و نوتروپنی ۱۹٪ در برابر ۱٪ بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FDA در سال ۲۰۲۳ تالازوپاریب همراه انزالوتامید را برای mCRPC دارای جهش ژن‌های HRR تأیید کرد؛ EMA آن را برای بیمارانی که شیمی‌درمانی برایشان مناسب نیست، صرف‌نظر از وضعیت HRR، تأیید کرد. تحلیل نهایی بقای کلی (۲۰۲۵) جایگاه این ترکیب را به‌عنوان گزینه درمان اولیه mCRPC، به‌ویژه در بیماران دارای نقص HRR، تقویت کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

مهار همزمان پلی (ADP-ریبوز) پلیمراز (PARP) و فعالیت گیرنده آندروژن ممکن است صرف‌نظر از تغییرات ژن‌های ترمیم آسیب DNA دخیل در ترمیم نوترکیبی همولوگ (HRR)، به اثر ضدتوموری بینجامد. هدف ما مقایسه اثربخشی و ایمنی تالازوپاریب (یک مهارکننده PARP) همراه انزالوتامید (یک مسدودکننده گیرنده آندروژن) در برابر انزالوتامید به‌تنهایی در بیماران مبتلا به سرطان پروستات متاستاتیک مقاوم به اخته‌سازی (mCRPC) بود.

روش‌ها

TALAPRO-2 یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی و دوسوکور از تالازوپاریب همراه انزالوتامید در برابر دارونما همراه انزالوتامید به‌عنوان درمان خط اول در مردان (۱۸ سال یا بالاتر [۲۰ سال یا بالاتر در ژاپن]) مبتلا به mCRPC بدون علامت یا با علائم خفیف است که درمان محرومیت از آندروژن را ادامه می‌دادند. بیماران از ۲۲۳ بیمارستان، مرکز سرطان و مرکز پزشکی در ۲۶ کشور در آمریکای شمالی، اروپا، اسرائیل، آمریکای جنوبی، آفریقای جنوبی و منطقه آسیا-اقیانوسیه وارد شدند. بیماران به‌صورت آینده‌نگر از نظر تغییرات ژن‌های HRR در بافت تومور ارزیابی و به‌طور تصادفی (۱:۱) به تالازوپاریب ۰٫۵ میلی‌گرم یا دارونما، همراه انزالوتامید ۱۶۰ میلی‌گرم، به‌صورت خوراکی یک بار در روز تخصیص یافتند. تصادفی‌سازی بر اساس وضعیت تغییرات ژن‌های HRR (دارای نقص در برابر بدون نقص یا نامشخص) و درمان قبلی طول‌دهنده عمر (دوستاکسل یا آبیراترون یا هر دو: بله در برابر خیر) در مرحله حساس به اخته‌سازی طبقه‌بندی شد. حامی مالی، بیماران و پژوهشگران نسبت به تالازوپاریب یا دارونما کور بودند، در حالی که انزالوتامید به‌صورت باز داده شد. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت رادیوگرافیک (rPFS) بر اساس بازبینی مرکزی مستقل کورشده بود که در جمعیت قصد درمان ارزیابی شد. ایمنی در همه بیمارانی که دست‌کم یک دوز داروی مطالعه دریافت کردند ارزیابی شد. این مطالعه با شماره NCT03395197 در ClinicalTrials.gov ثبت شده و ادامه دارد.

نتایج

بین ۷ ژانویه ۲۰۱۹ و ۱۷ سپتامبر ۲۰۲۰، ۸۰۵ بیمار وارد و به‌طور تصادفی تخصیص یافتند (۴۰۲ نفر به گروه تالازوپاریب و ۴۰۳ نفر به گروه دارونما). میانه پیگیری برای rPFS در گروه تالازوپاریب ۲۴٫۹ ماه (دامنه میان‌چارکی ۲۱٫۹ تا ۳۰٫۲) و در گروه دارونما ۲۴٫۶ ماه (۱۴٫۴ تا ۳۰٫۲) بود. در تحلیل اصلی برنامه‌ریزی‌شده، میانه rPFS برای تالازوپاریب همراه انزالوتامید به دست نیامد (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۷٫۵ ماه تا نرسیده) و برای دارونما همراه انزالوتامید ۲۱٫۹ ماه (۱۶٫۶ تا ۲۵٫۱) بود (نسبت خطر ۰٫۶۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۱ تا ۰٫۷۸؛ p<0.0001). در گروه تالازوپاریب، شایع‌ترین عوارض ناشی از درمان کم‌خونی، نوتروپنی و خستگی بود؛ شایع‌ترین عارضه درجه ۳-۴ کم‌خونی بود (۱۸۵ نفر [۴۶٪] از ۳۹۸ بیمار) که پس از کاهش دوز بهبود یافت و تنها ۳۳ نفر (۸٪) از ۳۹۸ بیمار به علت کم‌خونی تالازوپاریب را قطع کردند. مرگ مرتبط با درمان در گروه تالازوپاریب در هیچ بیماری و در گروه دارونما در دو بیمار (کمتر از ۱٪) رخ داد.

نتیجه‌گیری

تالازوپاریب همراه انزالوتامید در مقایسه با درمان استاندارد انزالوتامید، به‌عنوان درمان خط اول در بیماران مبتلا به mCRPC، به بهبود بالینی معنادار و از نظر آماری معنی‌دار در rPFS انجامید. داده‌های نهایی بقای کلی و پیگیری طولانی‌مدت ایمنی، سود بالینی این ترکیب درمانی را در بیماران با و بدون تغییرات ژن‌های HRR تومور روشن‌تر خواهد کرد. (حمایت مالی: Pfizer.)

محدودیت‌ها

بیشتر بیماران پیش‌تر در مرحله حساس به هورمون ARPI دریافت نکرده بودند، در حالی که امروزه بیشتر بیماران ARPI را زودتر دریافت می‌کنند؛ سود در بیماران بدون نقص HRR از نظر بقای کلی معنی‌دار نبود؛ کم‌خونی شایع است و پایش خون لازم دارد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.