دوروالوماب پیرامحوری (پریوپراتیو) در سرطان ریه سلول غیرکوچک قابل جراحی
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- نام مطالعه
- AEGEAN
- فاز
- فاز ۳
- طراحی
- کارآزمایی فاز ۳ تصادفی‌سازی‌شده دوسوکور چندمرکزی کنترل‌شده با دارونما (۱:۱)، با طبقه‌بندی بر اساس مرحله بیماری و بیان PD-L1
- حجم نمونه
- ۸۰۲ بیمار (۴۰۰ بیمار در گروه دوروالوماب و ۴۰۲ بیمار در گروه دارونما)
- منبع
- N Engl J Med · ۲۰۲۳
- شناسه کارآزمایی
- NCT03800134
به زبان ساده
در این مطالعه، به بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک که امکان جراحی داشتند، پیش از عمل شیمی‌درمانی همراه با داروی ایمونوتراپی دوروالوماب یا دارونما داده شد و پس از جراحی نیز همان دارو (دوروالوماب یا دارونما) ادامه یافت. بیمارانی که دوروالوماب گرفتند، مدت بیشتری بدون پیشرفت بیماری، عود یا مرگ باقی ماندند و در نمونه جراحی آن‌ها بیشتر دیده شد که دیگر سلول سرطانی زنده‌ای باقی نمانده است. میزان عوارض جدی در دو گروه تقریباً مشابه بود.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
نئوادجوانت: دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ (پیش از شیمی‌درمانی در همان روز) هر ۳ هفته برای ۴ دوره، همراه شیمی‌درمانی پلاتینی بر اساس بافت‌شناسی (۴ دوره):
- بافت‌شناسی اسکواموس: کربوپلاتین AUC ۶ + پاکلی‌تاکسل ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱؛ یا سیس‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ + جمسیتابین ۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع روزهای ۱ و ۸
- غیراسکواموس: پمترکسد ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + سیس‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱؛ یا پمترکسد ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + کربوپلاتین AUC ۵ روز ۱
در صورت عدم تحمل، تغییر از سیس‌پلاتین به کربوپلاتین در هر زمان مجاز بود و در بیماران دارای بیماری همراه یا ناتوان از تحمل سیس‌پلاتین، کربوپلاتین AUC ۵ از دوره ۱ مجاز بود. همه داروها وریدی. جراحی ظرف ۴۰ روز پس از آخرین دوز نئوادجوانت.
ادجوانت: دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته تا ۱۲ دوره پس از جراحی، یا تا عود یا سمیت غیرقابل‌قبول. (برچسب FDA برای وزن <۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم.)
نئوادجوانت: دارونما وریدی روز ۱ هر ۳ هفته برای ۴ دوره، همراه همان شیمی‌درمانی پلاتینی:
- بافت‌شناسی اسکواموس: کربوپلاتین AUC ۶ + پاکلی‌تاکسل ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱؛ یا سیس‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ + جمسیتابین ۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع روزهای ۱ و ۸
- غیراسکواموس: پمترکسد ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + سیس‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱؛ یا پمترکسد ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + کربوپلاتین AUC ۵ روز ۱
در صورت عدم تحمل، تغییر از سیس‌پلاتین به کربوپلاتین در هر زمان مجاز بود و در بیماران دارای بیماری همراه یا ناتوان از تحمل سیس‌پلاتین، کربوپلاتین AUC ۵ از دوره ۱ مجاز بود. همه داروها وریدی. جراحی ظرف ۴۰ روز پس از آخرین دوز نئوادجوانت.
ادجوانت: دارونما وریدی هر ۴ هفته تا ۱۲ دوره پس از جراحی.
منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA ایمفینزی (DailyMed، بخش ۱۴٫۱ و ۲٫۲، نسخه سپتامبر ۲۰۲۶) و ClinicalTrials.gov NCT03800134 (زمان جراحی)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران مبتلا به NSCLC قابل جراحی درمان‌نشده، اسکواموس یا غیراسکواموس، مرحله IIA تا IIIB منتخب (N2) بر اساس ویرایش هشتم AJCC، با وضعیت عملکردی WHO/ECOG صفر یا ۱، دست‌کم یک ضایعه هدف طبق RECIST ۱٫۱ و بدون مواجهه قبلی با ایمونوتراپی؛ صرف‌نظر از بیان PD-L1. معیارهای خروج: بیماری خودایمنی فعال یا قبلی و مصرف داروی سرکوب‌کننده ایمنی در ۱۴ روز پیش از نخستین دوز. تصادفی‌سازی بر اساس مرحله (II یا III) و PD-L1 (≥۱٪ یا <۱٪) طبقه‌بندی شد. داده‌های ۶۲ بیمار دارای تغییرات مستند EGFR یا ALK از تحلیل‌های اثربخشی (جمعیت قصد درمان اصلاح‌شده) کنار گذاشته شد.
نقاط پایانی
نقاط پایانی اولیه: بقای بدون رویداد (event-free survival؛ زمان تا نخستین وقوع پیشرفت بیماری که مانع جراحی شود یا از تکمیل جراحی جلوگیری کند، عود بیماری [با ارزیابی کورشده توسط بازبینی مستقل مرکزی] یا مرگ به هر علت) و پاسخ کامل پاتولوژیک (به‌صورت مرکزی ارزیابی شد).
ایمنی و عوارض
عوارض جانبی با حداکثر درجه ۳ یا ۴ در ۴۲٫۴٪ بیماران گروه دوروالوماب و ۴۳٫۲٪ گروه دارونما رخ داد؛ نمایه ایمنی با داروهای منفرد سازگار بود. طبق برچسب FDA — مرحله نئوادجوانت: عوارض جدی ۲۱٪ (ذات‌الریه ۲٫۷٪)، عوارض کشنده ۲٪، قطع دائمی هر دارو ۱۴٪ و قطع دوروالوماب ۶٫۷٪؛ لغو جراحی به علت عارضه ۱٫۷٪ در برابر ۱٪ و تأخیر جراحی ۴٪ در هر گروه. مرحله ادجوانت: عوارض جدی ۱۳٪ (ذات‌الریه ۱٫۹٪، پنومونیت ۱٫۱٪)، قطع دائمی دوروالوماب ۸٪.
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
بر اساس چکیده، افزودن دوروالوماب به شیمی‌درمانی نئوادجوانت و ادامه آن پس از جراحی، بقای بدون رویداد و پاسخ کامل پاتولوژیک را در NSCLC قابل جراحی مرحله II تا IIIB (N2) بهبود داد، بدون افزایش آشکار عوارض درجه ۳ یا ۴. بیماران دارای تغییرات EGFR یا ALK از تحلیل‌های اثربخشی کنار گذاشته شدند. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های راهنمای بالینی برای این رژیم باید از منابع به‌روز بررسی شود.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
ایمونوتراپی نئوادجوانت یا ادجوانت می‌تواند پیامدها را در بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیرکوچک (NSCLC) قابل جراحی بهبود دهد. رژیم‌های پیرامحوری (پریوپراتیو) ممکن است مزایای هر دو را ترکیب کنند تا پیامدهای بلندمدت بهتر شود.
روش‌ها
بیماران مبتلا به NSCLC قابل جراحی (مرحله II تا IIIB [مرحله گره‌ای N2] بر اساس ویرایش هشتم راهنمای مرحله‌بندی سرطان AJCC) را به‌صورت تصادفی به دو گروه اختصاص دادیم: شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین به‌علاوه دوروالوماب یا دارونما، که به‌صورت وریدی هر ۳ هفته برای ۴ دوره پیش از جراحی تجویز شد، و سپس دوروالوماب یا دارونمای ادجوانت به‌صورت وریدی هر ۴ هفته برای ۱۲ دوره. تصادفی‌سازی بر اساس مرحله بیماری (II یا III) و بیان لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده ۱ (PD-L1) (≥۱٪ یا <۱٪) طبقه‌بندی شد. نقاط پایانی اولیه بقای بدون رویداد (تعریف‌شده به‌صورت زمان تا نخستین وقوع پیشرفت بیماری که مانع جراحی شود یا از تکمیل جراحی جلوگیری کند، عود بیماری [ارزیابی‌شده به‌صورت کورشده توسط بازبینی مستقل مرکزی] یا مرگ به هر علت) و پاسخ کامل پاتولوژیک (ارزیابی‌شده به‌صورت مرکزی) بودند.
نتایج
در مجموع ۸۰۲ بیمار به‌صورت تصادفی برای دریافت دوروالوماب (۴۰۰ بیمار) یا دارونما (۴۰۲ بیمار) تخصیص یافتند. مدت بقای بدون رویداد با دوروالوماب به‌طور معناداری طولانی‌تر از دارونما بود؛ نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده برای پیشرفت بیماری، عود یا مرگ در نخستین تحلیل میان‌دوره‌ای ۰٫۶۸ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۳ تا ۰٫۸۸؛ P=۰٫۰۰۴). در تحلیل نقطه‌ای ۱۲ ماهگی، بقای بدون رویداد در ۷۳٫۴٪ از بیمارانی که دوروالوماب دریافت کردند (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۷٫۹ تا ۷۸٫۱) در مقایسه با ۶۴٫۵٪ از بیمارانی که دارونما دریافت کردند (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵۸٫۸ تا ۶۹٫۶) مشاهده شد. بروز پاسخ کامل پاتولوژیک با دوروالوماب به‌طور معناداری بیشتر از دارونما بود (۱۷٫۲٪ در برابر ۴٫۳٪ در تحلیل نهایی؛ اختلاف ۱۳٫۰ نقطه درصدی؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸٫۷ تا ۱۷٫۶؛ P<۰٫۰۰۱ در تحلیل میان‌دوره‌ای داده‌های ۴۰۲ بیمار). مزیت بقای بدون رویداد و پاسخ کامل پاتولوژیک صرف‌نظر از مرحله بیماری و بیان PD-L1 مشاهده شد. عوارض جانبی با حداکثر درجه ۳ یا ۴ در ۴۲٫۴٪ از بیماران گروه دوروالوماب و ۴۳٫۲٪ از گروه دارونما رخ داد. داده‌های ۶۲ بیمار دارای تغییرات مستند EGFR یا ALK از تحلیل‌های اثربخشی در جمعیت intention-to-treat اصلاح‌شده کنار گذاشته شد.
نتیجه‌گیری
در بیماران مبتلا به NSCLC قابل جراحی، دوروالوماب پیرامحوری به‌علاوه شیمی‌درمانی نئوادجوانت با بقای بدون رویداد و پاسخ کامل پاتولوژیک به‌طور معناداری بیشتر از شیمی‌درمانی نئوادجوانت به‌تنهایی همراه بود، با مشخصات ایمنی سازگار با داروها به‌صورت منفرد. (حمایت مالی: AstraZeneca؛ شماره AEGEAN در ClinicalTrials.gov: NCT03800134.)
محدودیت‌ها
بر اساس چکیده، نتایج بقای بدون رویداد از نخستین تحلیل میان‌دوره‌ای است و داده‌های ۶۲ بیمار دارای تغییرات EGFR یا ALK از تحلیل‌های اثربخشی کنار گذاشته شد. نتیجه P<۰٫۰۰۱ برای پاسخ کامل پاتولوژیک مربوط به تحلیل میان‌دوره‌ای داده‌های ۴۰۲ بیمار است. داده‌های بقای کلی و پیگیری بلندمدت در چکیده گزارش نشده است. مطالعه با حمایت مالی AstraZeneca انجام شد.
ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.