کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان روده بزرگ (کولورکتال)

آتزولیزوماب همراه با FOLFOX برای سرطان کولون مرحله ۳ با کمبود ترمیم ناجفت‌شدگی

N Engl J Med · ۲۰۲۶۷۱۲ بیمار (۳۵۵ آتزولیزوماب + mFOLFOX6، ۳۵۷ mFOLFOX6 به‌تنهایی)

Atezolizumab plus FOLFOX for Stage III Mismatch Repair-Deficient Colon CancerSinicrope FA, Ou FS, Arnold D, et al. N Engl J Med. 2026. 394:1155-1166

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ATOMIC (Alliance A021502)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی باز (open-label)، چندمرکزی (شبکه NCTN آمریکا و گروه AIO آلمان)، تصادفی‌سازی ۱:۱
حجم نمونه: ۷۱۲ بیمار (۳۵۵ آتزولیزوماب + mFOLFOX6، ۳۵۷ mFOLFOX6 به‌تنهایی)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۶
شناسه کارآزمایی: NCT02912559

به زبان ساده

پس از جراحی سرطان کولون مرحله ۳، معمولاً ۶ ماه شیمی‌درمانی (مانند FOLFOX) برای کاهش خطر بازگشت بیماری داده می‌شود. در بیمارانی که تومورشان ویژگی dMMR دارد، این مطالعه بزرگ نشان داد افزودن داروی ایمنی‌درمانی آتزولیزوماب به شیمی‌درمانی (و ادامه آن تا یک سال) خطر عود یا مرگ را تقریباً نصف می‌کند: پس از ۳ سال، ۸۶٪ بیماران گروه ترکیبی در برابر ۷۶٪ گروه شیمی‌درمانی تنها بدون بیماری بودند. عوارض شدید کمی بیشتر بود (به‌ویژه خستگی و کاهش گلبول‌های سفید). به همین دلیل، آزمایش MMR/MSI روی تومور همه بیماران مبتلا به سرطان کولون اهمیت زیادی دارد.

نتایج کلیدی

۸۶٫۳٪ در برابر ۷۶٫۲٪

بقای بدون بیماری ۳ ساله

95% CI: 81.8-89.8 vs 70.9-80.6؛ میانه پیگیری ۴۰٫۹ ماه

۰٫۵۰

نسبت خطر عود یا مرگ

95% CI 0.35-0.73; P<0.001

۸۴٫۱٪ در برابر ۷۱٫۹٪

عوارض درجه ۳ یا ۴

آتزولیزوماب + mFOLFOX6 در برابر mFOLFOX6

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)فلوئورواوراسیل (5-FU)آتزولیزوماب (تسنتریک)

کارت دوز و برنامه درمان

mFOLFOX6

سرطان کولون مرحله III پس از جراحی؛ جایگزین CAPOXطول هر دوره: هر ۱۴ روزدر صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولون مرحله III: شیمی‌درمانی کمکی (ادجوانت)

سرطان کولون مرحله III پس از جراحی؛ جایگزین CAPOX

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، طی ۲ ساعت	روز ۱
لکوورین	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، طی ۲ ساعت	روز ۱
فلوئورواوراسیل (بولوس)	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، بولوس	روز ۱
فلوئورواوراسیل (انفوزیون)	۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته	شروع روز ۱

طول هر دوره: هر ۱۴ روز
مدت درمان: ۱۲ دوره (۶ ماه)

دوزها از کارآزمایی ATOMIC (گروه mFOLFOX6). در IDEA، برخلاف CAPOX، سه ماه FOLFOX به اندازه شش ماه مؤثر نبود و درمان طولانی‌تر به‌ویژه در بیماران پرخطر بقای بدون بیماری بهتری داشت. رژیم ثبت‌شده در برچسب FDA، FOLFOX4 است: اگزالی‌پلاتین ۸۵ و لکوورین ۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع طی ۲ ساعت، سپس فلوئورواوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس و ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون ۲۲ ساعته در روز ۱، و لکوورین و فلوئورواوراسیل با همین دوزها در روز ۲؛ هر ۱۴ روز تا ۱۲ دوره.

تعدیل اگزالی‌پلاتین طبق برچسب (درمان کمکی): نوروپاتی حسی پایدار درجه ۲ ← کاهش به ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع را در نظر بگیرید؛ درجه ۳ پایدار ← قطع را در نظر بگیرید؛ درجه ۴ ← قطع. نوتروپنی درجه ۴ یا تب‌دار، یا ترومبوسیتوپنی درجه ۳–۴ ← تأخیر تا نوتروفیل ≥۱٬۵۰۰ و پلاکت ≥۷۵٬۰۰۰ در میکرولیتر و سپس اگزالی‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع. کلیرانس کراتینین کمتر از ۳۰ میلی‌لیتر/دقیقه ← اگزالی‌پلاتین ۶۵ میلی‌گرم/مترمربع.

در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولون مرحله III: شیمی‌درمانی کمکی (ادجوانت)

آتزولیزوماب + mFOLFOX6 (ATOMIC)

سرطان کولون مرحله III با نقص ترمیم ناجوری DNA (dMMR) پس از جراحی؛ در کارآزمایی، شروع تا ۱۰ هفته پس از جراحیطول هر دوره: هر ۱۴ روزدر صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولون مرحله III: شیمی‌درمانی کمکی (ادجوانت)

سرطان کولون مرحله III با نقص ترمیم ناجوری DNA (dMMR) پس از جراحی؛ در کارآزمایی، شروع تا ۱۰ هفته پس از جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
مرحله ۱: ۱۲ دوره (۶ ماه)
آتزولیزوماب	۸۴۰ میلی‌گرم	وریدی (پیش از شیمی‌درمانی)	روز ۱
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، طی ۲ ساعت	روز ۱
لکوورین	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، طی ۲ ساعت	روز ۱
فلوئورواوراسیل (بولوس)	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، بولوس	روز ۱
فلوئورواوراسیل (انفوزیون)	۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته	شروع روز ۱
مرحله ۲: ۱۳ دوره (۶ ماه)
آتزولیزوماب تک‌دارویی	۸۴۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۱۴ روز
مدت درمان: آتزولیزوماب در مجموع ۱۲ ماه؛ mFOLFOX6 به مدت ۶ ماه

رژیم کارآزمایی ATOMIC. برچسب FDA آتزولیزوماب این کاربرد را تأیید کرده است: ۸۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته (یا ۱۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۱۶۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته) همراه شیمی‌درمانی به مدت ۶ ماه و سپس تک‌دارویی به مدت ۶ ماه؛ اگر شیمی‌درمانی زودتر قطع شود، آتزولیزوماب تا مجموع ۱۲ ماه ادامه می‌یابد؛ کاهش دوز آتزولیزوماب توصیه نمی‌شود.

در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولون مرحله III: شیمی‌درمانی کمکی (ادجوانت)

آتزولیزوماب + mFOLFOX6 کمکی (ATOMIC)

سرطان کولون مرحله III با dMMR پس از برداشتن کامل؛ مورد تأیید FDAطول هر دوره: هر ۱۴ روزدر صفحه «ایمنی‌درمانی و حفظ عضو در تومورهای dMMR» · رژیم‌های درمانی مطالعات کلیدی

سرطان کولون مرحله III با dMMR پس از برداشتن کامل؛ مورد تأیید FDA

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
۶ ماه نخست
آتزولیزوماب	۸۴۰ میلی‌گرم (یا ۱۲۰۰ هر ۳ هفته یا ۱۶۸۰ هر ۴ هفته)	انفوزیون وریدی ۶۰ دقیقه، سپس در صورت تحمل ۳۰ دقیقه؛ پیش از شیمی‌درمانی	هر ۲ هفته
۶ ماه نخست (۱۲ دوره)
mFOLFOX6: اگزالی‌پلاتین + لکوورین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع + ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس، سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	بولوس، سپس انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته	روز ۱ تا ۳
۶ ماه دوم
آتزولیزوماب تک‌دارویی	۸۴۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۲ هفته (۱۳ دوره)

طول هر دوره: هر ۱۴ روز
مدت درمان: در مجموع ۱۲ ماه آتزولیزوماب (اگر شیمی‌درمانی زودتر قطع شود، آتزولیزوماب تا ۱۲ ماه ادامه می‌یابد)

دوزها از برچسب FDA آتزولیزوماب. کاهش دوز آتزولیزوماب توصیه نمی‌شود؛ عوارض ایمنی با توقف یا قطع و کورتیکواستروئید مدیریت می‌شوند.

در صفحه «ایمنی‌درمانی و حفظ عضو در تومورهای dMMR» · رژیم‌های درمانی مطالعات کلیدی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آتزولیزوماب + mFOLFOX6

آتزولیزوماب (Atezolizumab) ۸۴۰ میلی‌گرم وریدی هر ۲ هفته همراه با mFOLFOX6 به مدت ۱۲ دوره (۶ ماه)، سپس آتزولیزوماب تک‌دارویی برای ۱۳ دوره دیگر (مجموعاً ۱۲ ماه درمان).

mFOLFOX6 هر ۱۴ روز: اگزالی‌پلاتین (Oxaliplatin) ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع، لکوورین (Leucovorin) ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع، فلوئورویوراسیل (5-FU) ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع بولوس و سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع انفوزیون مداوم طی ۴۶ ساعت.

۲mFOLFOX6 به‌تنهایی (گروه کنترل)

mFOLFOX6 با همان دوزها (اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع، لکوورین ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع، فلوئورویوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع بولوس و ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۴۶ ساعت) هر ۲ هفته برای ۱۲ دوره (۶ ماه).

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله در PMC (PMC13020640): آتزولیزوماب ۸۴۰ میلی‌گرم وریدی هر ۲ هفته برای ۱۲ دوره همراه با mFOLFOX6 و سپس ۱۳ دوره تک‌دارویی؛ دوزهای mFOLFOX6 از همان منبع؛ ClinicalTrials.gov NCT02912559

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان کولون مرحله ۳ با کمبود ترمیم ناجفت‌شدگی (dMMR) که تومورشان با جراحی برداشته شده بود (تصادفی‌سازی تا ۱۰ هفته پس از جراحی). میانه سن ۶۴ سال، ۵۵٫۱٪ زن، و ۵۳٫۹٪ دارای تومور پرخطر (T4، N2 یا هر دو).

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون بیماری (DFS).

پیامدهای ثانویه: بقای کلی و نمایه عوارض جانبی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا ۴ (صرف‌نظر از ارتباط با درمان) در ۸۴٫۱٪ بیماران گروه آتزولیزوماب + mFOLFOX6 و ۷۱٫۹٪ گروه mFOLFOX6 رخ داد؛ عوارض غیرخونی درجه ۳ یا ۴: ۶۹٫۴٪ در برابر ۵۴٫۵٪، از جمله خستگی ۱۰٫۱٪ در برابر ۳٫۳٪. عوارض ایمنی‌مرتبط با هر درجه (کم‌کاری تیروئید، افزایش قند خون، کولیت و بثورات) در گروه آتزولیزوماب بیشتر بود، اما میزان موارد درجه ۳ و ۴ آن‌ها مشابه دو گروه بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ATOMIC نخستین کارآزمایی فاز ۳ بود که سود ایمنی‌درمانی ادجوانت را در سرطان کولون نشان داد. بر اساس این مطالعه، FDA در ۸ اکتبر ۲۰۲۶ آتزولیزوماب را همراه با یک فلوئوروپیریمیدین و اگزالی‌پلاتین برای درمان ادجوانت بیماران بزرگسال و کودکان ۲ سال و بالاتر مبتلا به سرطان کولون مرحله ۳ با کمبود ترمیم ناجفت‌شدگی (dMMR) تأیید کرد؛ شکل زیرجلدی (آتزولیزوماب و هیالورونیداز) نیز برای بیماران ۱۲ سال و بالاتر با وزن دست‌کم ۴۰ کیلوگرم تأیید شد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌درمانی ادجوانت استاندارد برای سرطان کولون مرحله ۳ شامل یک رژیم فلوئوروپیریمیدین به‌علاوه اگزالی‌پلاتین است. اینکه آیا افزودن آتزولیزوماب (atezolizumab؛ یک داروی ضد لیگاند مرگ برنامه‌ریزی‌شده ۱ [PD-L1]) به رژیم FOLFOX6 اصلاح‌شده (فلوئورویوراسیل، اگزالی‌پلاتین و لکوورین؛ موسوم به mFOLFOX6) پیامدها را در بیماران مبتلا به سرطان کولون مرحله ۳ با وضعیت کمبود ترمیم ناجفت‌شدگی (dMMR) بهبود می‌بخشد، روشن نیست.

روش‌ها

در یک کارآزمایی فاز ۳، بیماران دارای تومورهای dMMR مرحله ۳ برداشته‌شده را به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت آتزولیزوماب ادجوانت به‌علاوه mFOLFOX6 به مدت ۶ ماه، با ادامه آتزولیزوماب به‌صورت تک‌درمانی (برای مجموع ۱۲ ماه درمان)، یا mFOLFOX6 به‌تنهایی به مدت ۶ ماه اختصاص دادیم. پیامد اصلی بقای بدون بیماری بود. پیامدهای ثانویه بقای کلی و نمایه عوارض جانبی بودند.

نتایج

در مجموع ۳۵۵ بیمار برای دریافت آتزولیزوماب به‌علاوه mFOLFOX6 و ۳۵۷ بیمار برای دریافت mFOLFOX6 به‌تنهایی تعیین شدند. میانه سن بیماران ۶۴ سال بود، ۵۵٫۱٪ زن بودند و ۵۳٫۹٪ تومورهای T4، N2 یا هر دو داشتند (نشان‌دهنده خطر بالا). در میانه پیگیری ۴۰٫۹ ماه، بقای بدون بیماری ۳ ساله در گروه آتزولیزوماب-mFOLFOX6 برابر ۸۶٫۳٪ (فاصله اطمینان [CI] ۹۵٪، ۸۱٫۸ تا ۸۹٫۸) در مقایسه با ۷۶٫۲٪ (CI ۹۵٪، ۷۰٫۹ تا ۸۰٫۶) در گروه mFOLFOX6 بود (نسبت خطر عود بیماری یا مرگ، ۰٫۵۰؛ CI ۹۵٪، ۰٫۳۵ تا ۰٫۷۳؛ P<0.001). عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ در ۸۴٫۱٪ بیمارانی که آتزولیزوماب به‌علاوه mFOLFOX6 دریافت کردند و در ۷۱٫۹٪ بیمارانی که mFOLFOX6 به‌تنهایی دریافت کردند رخ داد.

نتیجه‌گیری

افزودن آتزولیزوماب به mFOLFOX6 بقای بدون بیماری را در بیماران مبتلا به سرطان کولون dMMR مرحله ۳ به‌طور معناداری بهبود بخشید. (با حمایت مالی مؤسسه ملی سرطان [NCI] مؤسسات ملی سلامت آمریکا و Genentech؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه ATOMIC: NCT02912559.)

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز (بدون دارونما) بود. داده‌های بقای کلی در زمان انتشار هنوز کامل نبود. سود فقط در تومورهای dMMR مرحله ۳ بررسی شد و به سرطان‌های کولون pMMR یا مرحله ۲ تعمیم‌پذیر نیست. همچنین این مطالعه رویکرد ایمنی‌درمانی پیش از جراحی (مانند NICHE-2) را با درمان ادجوانت مقایسه نکرد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.