خلاصه نکات کلیدی
- تومورهایی که دچار «نقص در سیستم ترمیم ناجورجفتی DNA» (dMMR) هستند، جهش‌های بسیار زیادی دارند و به همین دلیل به ایمنیدرمانی با مهارکننده‌های PD-1 بسیار حساس‌اند [۱].
- در سرطان رکتوم پیشرفته موضعی dMMR، درمان شش‌ماهه با دوستارلیماب در همه ۱۲ بیمار نخست باعث پاسخ کامل بالینی شد، بدون نیاز به شیمی‌درمانی، پرتودرمانی یا جراحی [۲].
- در گزارش گسترده‌تر، همه ۴۹ بیمار رکتوم که درمان را کامل کردند پاسخ کامل بالینی داشتند و از جراحی اجتناب کردند [۳].
- در سرطان کولون dMMR، ایمنیدرمانی پیش از جراحی (کارآزمایی NICHE-2) در ۶۸٪ بیماران به پاسخ کامل پاتولوژیک رسید [۴] و تا سه سال هیچ عودی گزارش نشد [۵].
- این رویکرد هنوز نیازمند پیگیری طولانی‌تر است و باید فقط در مراکز باتجربه و با پایش دقیق انجام شود [۸].
چه مشکلی حل میشود؟
درمان استاندارد سرطان رکتوم پیشرفته موضعی شامل شیمی‌درمانی و پرتودرمانی پیش از عمل و سپس جراحی برداشتن رکتوم است [۲]. این درمان‌ها اگرچه مؤثرند، می‌توانند عوارض قابل‌توجه و ماندگاری بر کیفیت زندگی بیماران بگذارند [۷]. یکی از اهداف مهم پژوهش‌های اخیر، یافتن راهی برای حفظ عضو (organ preservation) و پرهیز از این عوارض بدون به خطر انداختن شانس درمان است.
گروهی از سرطانهای روده بزرگ و برخی تومورهای دیگر، به دلیل نقص در سیستم ترمیم ناجورجفتی DNA (mismatch repair deficiency یا dMMR)، که با ناپایداری ریزماهواره‌ای بالا (MSI-H) نیز شناخته میشود، ویژگی خاصی دارند. برای مثال، ۱۰ تا ۱۵ درصد بیماران مبتلا به سرطان کولون غیرمتاستاتیک dMMR هستند و شیمی‌درمانی در آن‌ها اثربخشی محدودی دارد [۴].
چرا تومورهای dMMR به ایمنیدرمانی پاسخ میدهند؟
از نقص ترمیم DNA تا پاسخ ایمنی
- ۱
نقص در ترمیم DNA
وقتی سیستم ترمیم ناجورجفتی DNA کار نکند، خطاهای کپی‌برداری DNA اصلاح نمی‌شوند و تومور تعداد بسیار زیادی جهش پیدا می‌کند [۱].
- ۲
تولید نئوآنتی‌ژن‌های فراوان
این جهش‌ها پروتئین‌های غیرطبیعی و نئوآنتی‌ژن‌های زیادی تولید میکنند که تومور را برای سیستم ایمنی «قابل‌دیدن» می‌کند [۱].
- ۳
برداشتن ترمز ایمنی
داروهای مهارکننده PD-1 مانند دوستارلیماب، ترمز سلول‌های T را برمی‌دارند و آن‌ها می‌توانند سلول‌های سرطانی را شناسایی و نابود کنند؛ در بیماری پیشرفته dMMR در ۱۲ نوع تومور مختلف، پاسخ عینی در ۵۳٪ بیماران دیده شد [۱].
- ۴
ارزیابی پاسخ و تصمیمگیری
پس از درمان، پاسخ تومور با معاینه انگشتی، آندوسکوپی، MRI لگن و در صورت لزوم نمونه‌برداری ارزیابی میشود؛ در صورت پاسخ کامل، بیمار میتواند به‌جای جراحی تحت پیگیری دقیق قرار گیرد (رویکرد «پایش و انتظار») [۸].
مهم‌ترین مطالعات
دوستارلیماب در سرطان رکتوم (Cercek و همکاران، ۲۰۲۲)
در این مطالعه فاز ۲، بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم رکتوم مرحله II یا III با dMMR، داروی دوستارلیماب (dostarlimab) را هر سه هفته به مدت شش ماه دریافت کردند. قرار بود پس از آن شیمی‌پرتودرمانی و جراحی انجام شود، مگر آنکه پاسخ کامل بالینی رخ دهد. هر ۱۲ بیمار نخست (۱۰۰٪) پاسخ کامل بالینی داشتند و در زمان گزارش هیچ‌یک نیازی به شیمی‌پرتودرمانی یا جراحی پیدا نکرده بودند. در پیگیری ۶ تا ۲۵ ماهه پیشرفت یا عودی دیده نشد و هیچ عارضه درجه ۳ یا بالاتری گزارش نشد [۲].
گسترش به همه تومورهای dMMR مراحل اولیه (Cercek و همکاران، ۲۰۲۵)
در ادامه همین مطالعه، ۱۱۷ بیمار با تومورهای جامد dMMR مراحل I تا III بررسی شدند. در گروه رکتوم، هر ۴۹ بیماری که درمان را کامل کردند پاسخ کامل بالینی داشتند و مدیریت غیرجراحی را انتخاب کردند. در گروه تومورهای غیررکتومی، ۳۵ نفر از ۵۴ بیمار پاسخ کامل بالینی داشتند. در مجموع از ۱۰۳ بیماری که درمان را کامل کردند، ۸۲ نفر جراحی نشدند و بقای بدون عود دوساله در کل بیماران ۹۲٪ بود [۳].
سرطان کولون: کارآزمایی NICHE-2
در این مطالعه فاز ۲، بیماران مبتلا به سرطان کولون پیشرفته موضعی dMMR پیش از جراحی ترکیب نیولوماب (nivolumab) و ایپیلیموماب (ipilimumab) دریافت کردند. از ۱۱۵ بیمار، ۱۱۳ نفر (۹۸٪) بدون تأخیر جراحی شدند. در ۱۱۱ بیمار قابل‌ارزیابی، پاسخ پاتولوژیک در ۹۸٪، پاسخ پاتولوژیک عمده در ۹۵٪ و پاسخ کامل پاتولوژیک (عدم وجود سلول توموری زنده) در ۶۸٪ دیده شد [۴]. بقای بدون بیماری سه‌ساله ۱۰۰٪ گزارش شد [۵]. در این مطالعه همه بیماران جراحی شدند؛ بنابراین هدف آن حذف جراحی نبود.
ایمنیدرمانی پس از جراحی در کولون: کارآزمایی ATOMIC
در کارآزمایی فاز ۳ ATOMIC با ۷۱۲ بیمار مبتلا به سرطان کولون مرحله III با dMMR، افزودن آتزولیزوماب (atezolizumab) به شیمی‌درمانی mFOLFOX6 پس از جراحی، بقای بدون بیماری سه‌ساله را از ۷۶٫۲٪ به ۸۶٫۳٪ افزایش داد [۶].
اگر به سرطان رکتوم یا کولون مبتلا هستید، از پزشک خود بپرسید که آیا وضعیت MMR/MSI تومور شما بررسی شده است. برای بیماران dMMR، ایمنیدرمانی ممکن است امکان اجتناب از جراحی، پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را فراهم کند [۲، ۳]. با این حال، این رویکرد نیازمند پیگیری منظم و دقیق (معاینه، آندوسکوپی و MRI) است و باید در مراکز باتجربه چندتخصصی انجام شود [۸]. این روش برای تومورهای فاقد dMMR که اکثریت سرطانهای روده بزرگ را تشکیل میدهند، کاربرد ندارد [۴].
محدودیت‌ها و پرسش‌های باز
- مطالعات کوچک و تک‌بازویی: شواهد اصلی از مطالعات فاز ۲ بدون گروه کنترل به دست آمده است [۲، ۳، ۴].
- پیگیری محدود: میانه پیگیری عود در مطالعه دوستارلیماب ۲۰ ماه بود و پایداری بلندمدت پاسخ‌ها هنوز باید تأیید شود [۳].
- تعریف پاسخ کامل: تعریف پاسخ کامل بالینی پایدار پس از ایمنیدرمانی با عدم قطعیت همراه است و نیازمند ارزیابی چندوجهی استاندارد است [۸].
- همه تومورهای dMMR یکسان پاسخ نمی‌دهند: در تومورهای غیررکتومی، حدود دو سوم بیماران پاسخ کامل بالینی داشتند [۳].
- توصیه‌های بالینی: هنوز ارائه توصیه‌های قطعی درباره جایگاه ایمنیدرمانی پیش از جراحی در سرطان کولون dMMR در عمل روزمره دشوار است [۹].
چشم‌انداز
یافته‌های این مطالعات نشان می‌دهد که در گروه مشخصی از بیماران، ایمنیدرمانی میتواند جایگزین درمان‌های سنگین چندوجهی شود [۳، ۷]. هم‌زمان، نتایج ATOMIC نشان داد که ایمنیدرمانی در درمان کمکی پس از جراحی کولون dMMR نیز سودمند است [۶]. پرسش‌های آینده شامل مدت بهینه درمان، روش‌های استاندارد ارزیابی پاسخ، نقش ctDNA در پیگیری و گسترش رویکرد حفظ عضو به سایر تومورهای dMMR است [۳، ۸].
جزئیات کارآزمایی‌ها و ایمنی (ویژه پزشکان)
ویژه پزشکان
| مطالعه | فاز | جمعیت بیماران | نتیجه اصلی |
|---|---|---|---|
| Cercek ۲۰۲۲ [۲] | ۲ | ۱۲ بیمار سرطان رکتوم مرحله II–III با dMMR | پاسخ کامل بالینی ۱۰۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۴ تا ۱۰۰)؛ بدون شیمی‌پرتودرمانی یا جراحی |
| Cercek ۲۰۲۵ [۳] | ۲ | ۱۱۷ بیمار تومور جامد dMMR مرحله I–III | رکتوم: ۴۹ از ۴۹ پاسخ کامل بالینی؛ بقای بدون عود ۲ ساله کل ۹۲٪ |
| NICHE-2 [۴، ۵] | ۲ | ۱۱۵ بیمار سرطان کولون پیشرفته موضعی dMMR | پاسخ کامل پاتولوژیک ۶۸٪؛ بقای بدون بیماری ۳ ساله ۱۰۰٪ |
| ATOMIC [۶] | ۳ | ۷۱۲ بیمار سرطان کولون مرحله III با dMMR پس از جراحی | بقای بدون بیماری ۳ ساله ۸۶٫۳٪ در برابر ۷۶٫۲٪ (نسبت خطر ۰٫۵۰) |
مطالعات دوستارلیماب و NICHE-2 تک‌بازویی و بدون گروه کنترل تصادفی هستند.
- در مطالعه Cercek ۲۰۲۵، ۹۵٪ بیماران یا عارضه‌ای نداشتند (۳۵٪) یا عوارض درجه ۱ تا ۲ برگشتپذیر داشتند (۶۰٪) و امکان جراحی درمانی در هیچ بیماری از دست نرفت [۳].
- در NICHE-2، عوارض ایمنی درجه ۳ یا ۴ در ۵ بیمار (۴٪) رخ داد و هیچ بیماری به دلیل عوارض درمان را قطع نکرد [۴].
- در یک مرور نظام‌مند شامل ۱۹ مطالعه و ۵۰۴ بیمار رکتوم MSI-H/dMMR، تک‌درمانی با مهارکننده PD-1 با پاسخ کامل بالینی ۷۵ تا ۱۰۰ درصد همراه بود؛ رژیم‌های ترکیبی سمیت بیشتری داشتند و افزودن شیمی‌پرتودرمانی سود اندکی داشت [۷].
- معیارهای ارزیابی غیرجراحی پاسخ در کولون هنوز اعتبارسنجی نشده‌اند و ctDNA به‌تنهایی ابزار کافی برای تصمیمگیری موضعی نیست [۸].
- تصمیم بین ایمنیدرمانی پیش یا پس از جراحی در کولون dMMR بر اساس وضعیت بالینی بیمار، ویژگی‌های تومور در سی‌تی‌اسکن و اهداف درمانی گرفته میشود [۹].
رژیم‌های درمانی و دوز (ویژه پزشکان)
فهرست رژیم‌های درمانی و دوز۳ رژیم
ویژه پزشکان
رژیم‌های درمانی مطالعات کلیدی
دوستارلیماب تک‌دارویی (Cercek)
آدنوکارسینوم رکتوم مرحله II یا III با dMMR/MSI-H (و تومورهای جامد dMMR مرحله I تا III)؛ پژوهشی — این کاربرد در برچسب FDA دوستارلیماب نیستطول هر دوره: هر ۲۱ روز
آدنوکارسینوم رکتوم مرحله II یا III با dMMR/MSI-H (و تومورهای جامد dMMR مرحله I تا III)؛ پژوهشی — این کاربرد در برچسب FDA دوستارلیماب نیست
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| دوستارلیماب | ۵۰۰ میلی‌گرم | انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه | هر ۳ هفته |
طبق پروتکل ثبت‌شده کارآزمایی [۱۰، ۲، ۳]. فقط در مراکز باتجربه و با پایش منظم (معاینه انگشتی، آندوسکوپی، MRI لگن) [۸].
شواهد: حفظ عضو پس از ایمونوتراپی نئوادجوانت در سرطان کولورکتال با نقص ترمیم ناجورجفت‌شدگی: ارزیابی پاسخ، «مشاهده و انتظار» و جراحی نجات‌بخش (۲۰۲۶)، MSK Dostarlimab (Cercek 2025) (۲۰۲۵)، MSK Dostarlimab (Cercek 2022) (۲۰۲۲)
نیولوماب + ایپیلیموماب پیش از جراحی (NICHE-2)
سرطان کولون پیشرفته موضعی غیرمتاستاتیک dMMR؛ پژوهشیطول هر دوره: یک دوره پیش از جراحی
سرطان کولون پیشرفته موضعی غیرمتاستاتیک dMMR؛ پژوهشی
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| ایپیلیموماب | ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم | وریدی | روز ۱ |
| نیولوماب | ۳ میلی‌گرم/کیلوگرم | وریدی | روز ۱ و ۱۵ |
شواهد: NICHE-2 (۲۰۲۴)
آتزولیزوماب + mFOLFOX6 کمکی (ATOMIC)
سرطان کولون مرحله III با dMMR پس از برداشتن کامل؛ مورد تأیید FDAطول هر دوره: هر ۱۴ روز
سرطان کولون مرحله III با dMMR پس از برداشتن کامل؛ مورد تأیید FDA
پیش از تجویز: نکات ایمنی مشترک| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| ۶ ماه نخست | |||
| آتزولیزوماب | ۸۴۰ میلی‌گرم (یا ۱۲۰۰ هر ۳ هفته یا ۱۶۸۰ هر ۴ هفته) | انفوزیون وریدی ۶۰ دقیقه، سپس در صورت تحمل ۳۰ دقیقه؛ پیش از شیمی‌درمانی | هر ۲ هفته |
| ۶ ماه نخست (۱۲ دوره) | |||
| mFOLFOX6: اگزالی‌پلاتین + لکوورین | ۸۵ میلی‌گرم/مترمربع + ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس، سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | بولوس، سپس انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته | روز ۱ تا ۳ |
| ۶ ماه دوم | |||
| آتزولیزوماب تک‌دارویی | ۸۴۰ میلی‌گرم | وریدی | هر ۲ هفته (۱۳ دوره) |
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
پرسش‌های متداول
از کجا بفهمم تومور من dMMR است؟
آیا ایمنیدرمانی برای همه سرطانهای رکتوم مؤثر است؟
اگر جراحی نکنم و سرطان برگردد چه میشود؟
عوارض این درمان چیست؟
آیا این درمان در حال حاضر استاندارد است؟
شواهد بسیار امیدوارکننده است، اما مرورهای اخیر تأکید میکنند که حذف جراحی هنوز باید فقط در مراکز باتجربه، با تأیید دقیق مولکولی، ارزیابی استاندارد و پیگیری مطمئن انجام شود [۸]. درباره گزینههای خود با تیم درمان مشورت کنید.
شواهد علمی
مطالعات مرتبط
۴ موردآتزولیزوماب همراه با FOLFOX برای سرطان کولون مرحله ۳ با کمبود ترمیم ناجفت‌شدگی
مدیریت غیرجراحی تومورهای با کمبود ترمیم ناجفت‌شدگی (dMMR)
ایمنیدرمانی نئوادجوانت در سرطان کولون پیشرفته موضعی با کمبود ترمیم ناجفت‌شدگی
مهار PD-1 در سرطان رکتوم پیشرفته موضعی با کمبود ترمیم ناجفت‌شدگی (dMMR)
منابع علمی
۱۲ منبعنمایش همه منابع، ۸ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.
- ۱
- ۲
- ۳
- ۴
- ۵
- ۶
- ۷
- ۸
- ۹Challenges of neoadjuvant immunotherapy in mismatch repair-deficient/microsatellite-unstable localized colon cancer patients
- ۱۰Study of Induction PD-1 Blockade in Subjects With Locally Advanced Mismatch Repair Deficient Solid Tumors (NCT04165772)
- ۱۱Neoadjuvant Immune Checkpoint Inhibition and Novel IO Combinations in Early-stage Colon Cancer (NICHE; NCT03026140)
- ۱۲
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۷ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.
