کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)مولتیپل میلوما

سیلتا-سل یا درمان استاندارد در مولتیپل میلومای مقاوم به لنالیدومید

N Engl J Med · ۲۰۲۳۴۱۹ بیمار (۲۰۸ سیلتا-سل، ۲۱۱ درمان استاندارد)

Cilta-cel or Standard Care in Lenalidomide-Refractory Multiple MyelomaSan-Miguel J, Dhakal B, Yong K, et al. N Engl J Med. 2023. 389:335-347

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: سیلتا-سل در مولتیپل میلومای مقاوم به لنالیدومید: تحلیل به‌روزشده شامل بقای کلی از یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، باز و چندمرکزی (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CARTITUDE-4
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز، بین‌المللی
حجم نمونه: ۴۱۹ بیمار (۲۰۸ سیلتا-سل، ۲۱۱ درمان استاندارد)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT04181827

به زبان ساده

سیلتا-سل نوعی درمان CAR-T است که سلول‌های ایمنی خود بیمار را برای حمله به پروتئین BCMA روی سلول‌های میلوما آماده می‌کند. این مطالعه نشان داد که استفاده از آن در مراحل زودتر (پس از ۱ تا ۳ خط درمان) خطر پیشرفت بیماری را حدود ۷۴٪ کاهش می‌دهد و نزدیک سه‌چهارم بیماران به پاسخ کامل می‌رسند. عوارض شامل تب و افت فشار (معمولاً خفیف) و به‌ندرت عوارض عصبی تأخیری مانند فلج عصب صورت یا مشکلات حرکتی است که باید در ماه‌های پس از درمان پیگیری شوند.

نتایج کلیدی

HR ۰٫۲۶

بقای بدون پیشرفت

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۸ تا ۰٫۳۸؛ P<0.001؛ میانه به‌دست‌نیامده در برابر ۱۱٫۸ ماه؛ میانه پیگیری ۱۵٫۹ ماه

۷۵٫۹٪ در برابر ۴۸٫۶٪

بقای بدون پیشرفت ۱۲ ماهه

۷۳٫۱٪ در برابر ۲۱٫۸٪

پاسخ کامل یا بهتر

پاسخ کلی ۸۴٫۶٪ در برابر ۶۷٫۳٪

۶۰٫۶٪ در برابر ۱۵٫۶٪

MRD منفی

داروهای این مطالعه:بورتزومیب (ولکید)سیکلوفسفامید (اندوکسان)داراتوموماب (دارزالکس)

کارت دوز و برنامه درمان

سیلتاکابتاژن اتولوسل (CAR-T؛ CARTITUDE-4)

مولتیپل میلومای عودکرده یا مقاوم پس از دست‌کم ۱ خط درمان شامل مهارکننده پروتئازوم و داروی ایمونومدولاتور، مقاوم به لنالیدومیدطول هر دوره: یک‌بارهدر صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در مولتیپل میلوما

مولتیپل میلومای عودکرده یا مقاوم پس از دست‌کم ۱ خط درمان شامل مهارکننده پروتئازوم و داروی ایمونومدولاتور، مقاوم به لنالیدومید

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
لنفودپلشن
سیکلوفسفامید + فلودارابین	سیکلوفسفامید ۳۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی	۳ روز
تزریق یک‌باره
سیلتاکابتاژن اتولوسل	۰٫۵ تا ۱٫۰ × ۱۰⁶ سلول CAR مثبت زنده/کیلوگرم (حداکثر ۱ × ۱۰⁸)	وریدی	۲ تا ۴ روز پس از پایان لنفودپلشن

طول هر دوره: یک‌باره
مدت درمان: یک‌باره

از فیلتر کاهنده لکوسیت استفاده نشود.

در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در مولتیپل میلوما

سیلتاکابتاژن اتولوسل (cilta-cel؛ کارآزمایی CARTITUDE-4)

میلومای عودکرده یا مقاوم پس از دست‌کم ۱ خط درمان شامل مهارکننده پروتئازوم و داروی تعدیل‌کننده ایمنی، مقاوم به لنالیدومیدطول هر دوره: تک‌دوزدر صفحه «مولتیپل میلوما» · میلومای عودکرده: CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه

میلومای عودکرده یا مقاوم پس از دست‌کم ۱ خط درمان شامل مهارکننده پروتئازوم و داروی تعدیل‌کننده ایمنی، مقاوم به لنالیدومید

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
کاهش لنفوسیت
سیکلوفسفامید	۳۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روزانه	وریدی	۳ روز
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روزانه	وریدی	۳ روز
سیلتاکابتاژن اتولوسل	۰٫۵ تا ۱٫۰ × ۱۰⁶ سلول T زنده مثبت CAR به ازای هر کیلوگرم (حداکثر ۱ × ۱۰⁸)	وریدی	یک بار، ۲ تا ۴ روز پس از پایان کاهش لنفوسیت

طول هر دوره: تک‌دوز
مدت درمان: یک بار تزریق (همراه درمان پل‌زننده در صورت نیاز)

دوز و برنامه از برچسب FDA داروی CARVYKTI: بیمار دست‌کم ۲ هفته پس از تزریق نزدیک مرکز درمانی بماند و ۲ هفته رانندگی نکند. فلج اعصاب مغزی و نوروپاتی محیطی از عوارض ویژه آن است.

در صفحه «مولتیپل میلوما» · میلومای عودکرده: CAR-T و آنتی‌بادی‌های دوویژه

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱سیلتاکابتاژن اتولوسل (cilta-cel)

دست‌کم یک چرخه درمان پل‌زننده (PVd یا DPd)، سپس شیمی‌درمانی آماده‌سازی با سیکلوفسفامید ۳۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع و فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روزانه به مدت ۳ روز و یک بار انفوزیون سیلتاکابتاژن اتولوسل (Ciltacabtagene autoleucel) با دوز هدف ۰٫۷۵ × ۱۰^۶ سلول T زنده دارای CAR به ازای هر کیلوگرم.

۲درمان استاندارد (انتخاب پزشک: PVd یا DPd)

PVd (چرخه‌های ۲۱ روزه): پومالیدومید ۴ میلی‌گرم خوراکی روزهای ۱ تا ۱۴؛ بورتزومیب ۱٫۳ میلی‌گرم بر متر مربع زیرجلدی روزهای ۱، ۴، ۸ و ۱۱ (چرخه‌های ۱ تا ۸) و روزهای ۱ و ۸ (از چرخه ۹)؛ دگزامتازون ۲۰ میلی‌گرم در روزهای بورتزومیب و روز بعد از آن.

DPd (چرخه‌های ۲۸ روزه): داراتوموماب ۱۸۰۰ میلی‌گرم زیرجلدی هفتگی (چرخه‌های ۱ و ۲)، هر ۲ هفته (چرخه‌های ۳ تا ۶) و هر ۴ هفته (از چرخه ۷)؛ پومالیدومید ۴ میلی‌گرم روزهای ۱ تا ۲۱؛ دگزامتازون ۴۰ میلی‌گرم هفتگی (۲۰ میلی‌گرم بالای ۷۵ سال). تا پیشرفت بیماری.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT04181827 (دوز هدف ۰٫۷۵ × ۱۰⁶ سلول CAR-T زنده/کیلوگرم، رژیم آماده‌سازی و رژیم‌های PVd/DPd)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای مقاوم به لنالیدومید که یک تا سه خط درمان قبلی (شامل یک مهارکننده پروتئازوم و یک داروی تعدیل‌کننده ایمنی) دریافت کرده بودند.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت.

پیامدهای ثانویه: پاسخ کامل یا بهتر، پاسخ کلی، منفی‌شدن MRD و بقای کلی.

ایمنی و عوارض

بیشتر بیماران عوارض درجه ۳ یا ۴ داشتند. در ۱۷۶ بیمار دریافت‌کننده سیلتا-سل: سندرم آزادسازی سیتوکین (CRS) ۷۶٫۱٪ (درجه ۳ یا ۴: ۱٫۱٪؛ بدون درجه ۵)؛ ICANS ۴٫۵٪ (همه درجه ۱ یا ۲)؛ علائم حرکتی و عصبی-شناختی (پارکینسونیسم) یک بیمار (درجه ۱)؛ فلج اعصاب جمجمه‌ای ۹٫۱٪ (درجه ۲: ۸٫۰٪، درجه ۳: ۱٫۱٪)؛ نوروپاتی محیطی مرتبط با CAR-T ۲٫۸٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این مطالعه، FDA در آوریل ۲۰۲۴ سیلتا-سل (Carvykti) را برای بیماران با دست‌کم یک خط درمان قبلی (شامل مهارکننده پروتئازوم و داروی تعدیل‌کننده ایمنی) و مقاوم به لنالیدومید تأیید کرد و EMA نیز آن را تأیید نمود. سیلتا-سل اکنون گزینه‌ای مهم از نخستین عود در بیماران مقاوم به لنالیدومید است؛ تحلیل‌های بعدی این کارآزمایی برتری بقای کلی را نیز گزارش کرده‌اند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

سیلتاکابتاژن اتولوسل (cilta-cel)، یک درمان سلولی CAR-T علیه آنتی‌ژن بلوغ سلول B (BCMA)، در بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای عودکرده یا مقاوم با سابقه درمانی سنگین مؤثر است. ما سیلتا-سل را در خطوط درمانی زودتر در بیماران مبتلا به بیماری مقاوم به لنالیدومید بررسی کردیم.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳، تصادفی و باز، بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای مقاوم به لنالیدومید را به دریافت سیلتا-سل یا درمان استاندارد مؤثر به انتخاب پزشک اختصاص دادیم. همه بیماران یک تا سه خط درمان قبلی دریافت کرده بودند. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت بود.

نتایج

در مجموع ۴۱۹ بیمار تصادفی‌سازی شدند (۲۰۸ نفر برای دریافت سیلتا-سل و ۲۱۱ نفر برای دریافت درمان استاندارد). در میانه پیگیری ۱۵٫۹ ماه (دامنه ۰٫۱ تا ۲۷٫۳)، میانه بقای بدون پیشرفت در گروه سیلتا-سل به دست نیامد و در گروه درمان استاندارد ۱۱٫۸ ماه بود (نسبت خطر ۰٫۲۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۸ تا ۰٫۳۸؛ P<0.001). بقای بدون پیشرفت در ۱۲ ماه در گروه سیلتا-سل ۷۵٫۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۹٫۴ تا ۸۱٫۱) و در گروه درمان استاندارد ۴۸٫۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۱٫۵ تا ۵۵٫۳) بود. بیماران بیشتری در گروه سیلتا-سل نسبت به گروه درمان استاندارد پاسخ کلی (۸۴٫۶٪ در برابر ۶۷٫۳٪)، پاسخ کامل یا بهتر (۷۳٫۱٪ در برابر ۲۱٫۸٪) و عدم وجود بیماری باقیمانده اندک (۶۰٫۶٪ در برابر ۱۵٫۶٪) داشتند. مرگ به هر علت به ترتیب در ۳۹ و ۴۶ بیمار گزارش شد (نسبت خطر ۰٫۷۸؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵ تا ۱٫۲). بیشتر بیماران در طول درمان عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ گزارش کردند. در میان ۱۷۶ بیماری که در جمعیت درمان‌شده سیلتا-سل دریافت کردند، ۱۳۴ نفر (۷۶٫۱٪) سندرم آزادسازی سیتوکین داشتند (درجه ۳ یا ۴: ۱٫۱٪؛ بدون درجه ۵)، ۸ نفر (۴٫۵٪) سندرم نوروتوکسیسیتی وابسته به سلول‌های اجرایی ایمنی (همه درجه ۱ یا ۲)، یک نفر علائم حرکتی و عصبی-شناختی (درجه ۱)، ۱۶ نفر (۹٫۱٪) فلج اعصاب جمجمه‌ای (درجه ۲: ۸٫۰٪؛ درجه ۳: ۱٫۱٪) و ۵ نفر (۲٫۸٪) نوروپاتی محیطی مرتبط با CAR-T (درجه ۱ یا ۲: ۲٫۳٪؛ درجه ۳: ۰٫۶٪) داشتند.

نتیجه‌گیری

یک بار انفوزیون سیلتا-سل در بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای مقاوم به لنالیدومید که یک تا سه درمان قبلی دریافت کرده بودند، به خطر کمتر پیشرفت بیماری یا مرگ نسبت به درمان استاندارد منجر شد. (با حمایت مالی Janssen و Legend Biotech؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه CARTITUDE-4: NCT04181827.)

محدودیت‌ها

مطالعه باز بود. در تحلیل قصد درمان، شماری از بیماران گروه سیلتا-سل به دلیل پیشرفت بیماری حین درمان پل‌زننده هرگز انفوزیون دریافت نکردند و مرگ‌های زودهنگام در این گروه بیشتر بود. داده‌های بقای کلی در این گزارش نابالغ بود. در دسترس‌بودن، زمان تولید و هزینه CAR-T محدودیت عملی مهمی است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.