نکات کلیدی
- بورتزومیب (Bortezomib) یک داروی تزریقی از گروه مهارکننده‌های پروتئازوم است که با مختل کردن سیستم تجزیه پروتئین در سلول، به مرگ سلول‌های سرطانی منجر می‌شود [۱].
- FDA آن را برای درمان بزرگسالان مبتلا به مولتیپل میلوما و لنفوم سلول جبه‌ای (MCL) تأیید کرده است [۱] و جزء رژیم‌های ترکیبی رایج مانند VRd و D-VRd است [۶].
- به‌صورت تزریق زیرجلدی یا تزریق سریع وریدی تجویز می‌شود؛ شکل زیرجلدی با اثربخشی مشابه، نوروپاتی محیطی کمتری ایجاد کرد (درجه ۳ یا بالاتر: ۶٪ در برابر ۱۵٪) [۱، ۴].
- نوروپاتی محیطی (گزگز، سوزش یا بی‌حسی دست و پا) مهم‌ترین عارضه آن است و با کاهش دوز یا تغییر برنامه اغلب بهبود می‌یابد [۱].
- بورتزومیب خطر فعال شدن دوباره زونا را بالا می‌برد؛ در VISTA، زونا با پیشگیری ضدویروسی در ۳٪ و بدون آن در ۱۷٪ بیماران رخ داد [۱].
این دارو چیست و چگونه عمل می‌کند؟
بورتزومیب (Bortezomib) با نام تجاری ولکید (Velcade) یک مهارکننده برگشت‌پذیر پروتئازوم ۲۶S است [۱]. پروتئازوم مجموعه پروتئینی بزرگی است که پروتئین‌های برچسب‌خورده با یوبیکوئیتین را تجزیه می‌کند و به این ترتیب غلظت بسیاری از پروتئین‌های تنظیم‌کننده را در سلول متعادل نگه می‌دارد [۱].
مهار پروتئازوم این تجزیه هدفمند را متوقف می‌کند، چندین مسیر پیام‌رسانی داخل سلول را مختل می‌کند و می‌تواند به مرگ سلول منجر شود؛ بورتزومیب در مدل‌های آزمایشگاهی رشد تومور، از جمله مولتیپل میلوما، را به تأخیر انداخته است [۱].
در کارآزمایی APEX، بورتزومیب در بیماران میلومای عودکرده نسبت به دگزامتازون با دوز بالا پاسخ بیشتر، زمان طولانی‌تر تا پیشرفت بیماری و بقای بیشتر ایجاد کرد [۳] و در VISTA افزودن آن به ملفالان و پردنیزون در بیماران تازه‌تشخیص بقای کلی را بهبود داد [۲].
در چه سرطان‌هایی استفاده می‌شود؟
| سرطان | موقعیت درمانی |
|---|---|
| مولتیپل میلوما تازه‌تشخیص (نامناسب برای درمان با دوز بالا) | همراه با ملفالان و پردنیزون، ۹ چرخه ۶ هفته‌ای [۱] |
| مولتیپل میلوما تازه‌تشخیص در رژیم‌های چهاردارویی | بخشی از VRd همراه با داراتوموماب (D-VRd) یا ایزاتوکسیماب (Isa-VRd) [۶، ۷] |
| مولتیپل میلوما عودکرده | تک‌دارویی یا همراه با دگزامتازون؛ درمان مجدد در بیمارانی که دست‌کم ۶ ماه پس از بورتزومیب قبلی عود کرده‌اند [۱] |
| لنفوم سلول جبه‌ای تازه‌تشخیص | همراه با ریتوکسیماب، سیکلوفسفامید، دوکسوروبیسین و پردنیزون (VR-CAP) [۱] |
| لنفوم سلول جبه‌ای عودکرده | تک‌دارویی [۱] |
رژیم‌های D-VRd و Isa-VRd در برچسب داروهای ضد CD38 (داراتوموماب و ایزاتوکسیماب) آمده‌اند؛ برچسب بورتزومیب فقط کلی «مولتیپل میلوما در بزرگسالان» را ذکر می‌کند [۱].
ویژه پزشکان
| سرطان | شواهد کلیدی |
|---|---|
| مولتیپل میلوما تازه‌تشخیص (نامناسب برای درمان با دوز بالا) | VISTA: زمان تا پیشرفت ۲۴٫۰ در برابر ۱۶٫۶ ماه (HR ۰٫۴۸)؛ HR بقای کلی ۰٫۶۱ [۲] |
| مولتیپل میلوما تازه‌تشخیص در رژیم‌های چهاردارویی | PERSEUS: بقای بدون پیشرفت ۴۸ ماهه ۸۴٫۳٪ با D-VRd در برابر ۶۷٫۷٪ با VRd [۶]؛ IMROZ: بقای بدون پیشرفت ۶۰ ماهه ۶۳٫۲٪ با Isa-VRd در برابر ۴۵٫۲٪ با VRd [۷] |
| مولتیپل میلوما عودکرده | APEX: زمان تا پیشرفت ۶٫۲۲ در برابر ۳٫۴۹ ماه با دگزامتازون (HR ۰٫۵۵)؛ بقای یک‌ساله ۸۰٪ در برابر ۶۶٪ [۳] |
| لنفوم سلول جبه‌ای تازه‌تشخیص | LYM-3002 (بیماران نامناسب برای پیوند): میانه بقای بدون پیشرفت ۲۴٫۷ در برابر ۱۴٫۴ ماه با R-CHOP؛ HR ۰٫۶۳ [۵] |
| لنفوم سلول جبه‌ای عودکرده | برچسب FDA [۱] |
نحوه مصرف و دوز
فهرست رژیم‌های درمانی و دوز۳ رژیم
- بورتزومیب فقط توسط کادر درمان و به‌صورت تزریق زیرجلدی (در ران یا شکم) یا تزریق سریع وریدی (۳ تا ۵ ثانیه) تجویز می‌شود [۱].
- در تزریق زیرجلدی محل تزریق هر بار عوض می‌شود و تزریق جدید دست‌کم ۲٫۵ سانتی‌متر (یک اینچ) دورتر از محل قبلی و هرگز در پوست دردناک، کبود، قرمز یا سفت انجام نمی‌شود [۱]. ممکن است واکنش موضعی، بیشتر به‌صورت قرمزی، در محل تزریق رخ دهد [۱].
- در بسیاری از رژیم‌ها دارو دو بار در هفته (مثلاً روزهای ۱، ۴، ۸ و ۱۱) و سپس با یک دوره استراحت داده می‌شود؛ بین دو دوز باید دست‌کم ۷۲ ساعت فاصله باشد [۱].
- پیش از هر دوز، شمارش پلاکت بررسی می‌شود [۱].
- درباره داروی ضدویروس برای پیشگیری از زونا با پزشک صحبت کنید [۱].
- اگر دچار گزگز، سوزش یا بی‌حسی دست و پا شدید، حتماً پیش از نوبت بعدی به پزشک بگویید تا دوز یا برنامه تنظیم شود؛ درمان را خودسرانه قطع نکنید [۱].
- تجویز: فقط وریدی یا زیرجلدی؛ تزریق داخل نخاعی منع مصرف دارد و کشنده بوده است. ویال ۳٫۵ میلی‌گرمی برای وریدی با ۳٫۵ میلی‌لیتر و برای زیرجلدی با ۱٫۴ میلی‌لیتر سدیم کلراید ۰٫۹٪ حل می‌شود؛ حجم = دوز (میلی‌گرم/مترمربع) × BSA ÷ غلظت. حداقل ۷۲ ساعت بین دو دوز. محل زیرجلدی (ران یا شکم) چرخشی؛ در واکنش موضعی، غلظت ۱ میلی‌گرم/میلی‌لیتر زیرجلدی یا راه وریدی [۱].
- منع مصرف: حساسیت به بورتزومیب، بور یا مانیتول [۱].
- پیشگیری از زونا: داروی ضدویروس پیشگیرانه در نظر گرفته شود؛ در کارآزمایی‌های تصادفی میلوما، زونا با بورتزومیب در ۶ تا ۱۱٪ در برابر ۳ تا ۴٪ گروه کنترل رخ داد [۱].
- پایش: CBC مکرر و پلاکت پیش از هر دوز؛ آنزیم‌های کبدی؛ فشار خون (افت فشار، به‌ویژه با داروهای ضدفشار، سابقه سنکوپ یا کم‌آبی)؛ علائم نوروپاتی، نارسایی قلب، علائم ریوی، سندرم لیز تومور در بار توموری بالا و TTP/HUS (در صورت شک، قطع) [۱].
- سطوح دوز: ۱٫۳ ← ۱ ← ۰٫۷ میلی‌گرم/مترمربع [۱].
- بیماری عودکرده: سمیت غیرخونی درجه ۳ یا خونی درجه ۴ (به‌جز نوروپاتی): توقف و پس از رفع، ادامه با ۲۵٪ کاهش [۱].
- نوروپاتی محیطی: درجه ۱ بدون درد: بدون تغییر؛ درجه ۱ با درد یا درجه ۲: کاهش به ۱ میلی‌گرم/مترمربع؛ درجه ۲ با درد یا درجه ۳: توقف تا بهبود و ادامه با ۰٫۷ میلی‌گرم/مترمربع یک بار در هفته؛ درجه ۴: قطع دائم. در نوروپاتی قبلی یا خطر بالا، شروع زیرجلدی در نظر گرفته شود [۱].
- نارسایی کبد: خفیف (بیلی‌روبین ≤۱٫۵ برابر حد بالا): بدون تغییر؛ متوسط (بیش از ۱٫۵ تا ۳ برابر) یا شدید (بیش از ۳ برابر): ۰٫۷ میلی‌گرم/مترمربع در دوره اول، سپس بر حسب تحمل افزایش به ۱ یا کاهش به ۰٫۵ میلی‌گرم/مترمربع [۱].
- نارسایی کلیه: تفاوت فارماکوکینتیک بالینی معنادار ندارد (از جمله تجویز پس از دیالیز) [۱].
- تداخل: از القاکننده‌های قوی CYP3A4 پرهیز شود (ریفامپین مواجهه را حدود ۴۵٪ کم کرد)؛ با مهارکننده‌های قوی CYP3A4 پایش سمیت و کاهش دوز در نظر گرفته شود [۱].
ویژه پزشکان
دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)
بورتزومیب در میلوم یا لنفوم سلول منتل عودکرده
تک‌دارویی؛ در درمان مجدد میلوم، تک‌دارویی یا همراه دگزامتازونطول هر دوره: هر ۲۱ روز
تک‌دارویی؛ در درمان مجدد میلوم، تک‌دارویی یا همراه دگزامتازون
پیش از تجویز: نکات تجویز| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| بورتزومیب | ۱٫۳ میلی‌گرم/مترمربع | زیرجلدی (۲٫۵ میلی‌گرم/میلی‌لیتر) یا وریدی بولوس ۳ تا ۵ ثانیه (۱ میلی‌گرم/میلی‌لیتر) | روزهای ۱، ۴، ۸ و ۱۱ |
درمان مجدد: در میلومی که قبلاً به بورتزومیب پاسخ داده و دست‌کم ۶ ماه پس از پایان آن عود کرده، با آخرین دوز قابل تحمل، روزهای ۱، ۴، ۸ و ۱۱ هر ۳ هفته تا حداکثر ۸ دوره [۱].
VMP: بورتزومیب + ملفالان + پردنیزون
میلوم متعدد تازه‌تشخیصطول هر دوره: هر ۶ هفته (۴۲ روز)
میلوم متعدد تازه‌تشخیص
پیش از تجویز: نکات تجویز| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| دوره‌های ۱ تا ۴ | |||
| بورتزومیب | ۱٫۳ میلی‌گرم/مترمربع | زیرجلدی (۲٫۵ میلی‌گرم/میلی‌لیتر) یا وریدی بولوس ۳ تا ۵ ثانیه (۱ میلی‌گرم/میلی‌لیتر) | روزهای ۱، ۴، ۸، ۱۱، ۲۲، ۲۵، ۲۹ و ۳۲ |
| دوره‌های ۵ تا ۹ | |||
| بورتزومیب | ۱٫۳ میلی‌گرم/مترمربع | زیرجلدی (۲٫۵ میلی‌گرم/میلی‌لیتر) یا وریدی بولوس ۳ تا ۵ ثانیه (۱ میلی‌گرم/میلی‌لیتر) | روزهای ۱، ۸، ۲۲ و ۲۹ |
| همه دوره‌ها | |||
| ملفالان | ۹ میلی‌گرم/مترمربع | خوراکی | روزهای ۱ تا ۴ |
| پردنیزون | ۶۰ میلی‌گرم/مترمربع | خوراکی | روزهای ۱ تا ۴ |
پیش از هر دوره: پلاکت ≥۷۰ هزار و ANC ≥۱۰۰۰ در میکرولیتر و سمیت غیرخونی درجه ≤۱ یا پایه. در روزهای غیر از روز ۱ اگر پلاکت ≤۳۰ هزار یا ANC ≤۷۵۰ است، دوز بورتزومیب داده نشود؛ اگر چند دوز در دوره‌های پیاپی حذف شد، یک سطح کاهش. نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی طولانی درجه ۴ یا ترومبوسیتوپنی با خونریزی: کاهش ۲۵٪ ملفالان در دوره بعد [۱].
VcR-CAP: بورتزومیب + ریتوکسیماب + سیکلوفسفامید + دوکسوروبیسین + پردنیزون
لنفوم سلول منتل تازه‌تشخیصطول هر دوره: هر ۲۱ روز
لنفوم سلول منتل تازه‌تشخیص
پیش از تجویز: نکات تجویز| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| بورتزومیب | ۱٫۳ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، پیش از ریتوکسیماب | روزهای ۱، ۴، ۸ و ۱۱ |
| ریتوکسیماب | ۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی | روز ۱ |
| سیکلوفسفامید | ۷۵۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی | روز ۱ |
| دوکسوروبیسین | ۵۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی | روز ۱ |
| پردنیزون | ۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | خوراکی | روزهای ۱ تا ۵ |
پیش از روز ۱ هر دوره (به‌جز دوره ۱): پلاکت ≥۱۰۰ هزار، ANC ≥۱۵۰۰ در میکرولیتر، هموگلوبین ≥۸ گرم/دسی‌لیتر و سمیت غیرخونی درجه ≤۱. در روزهای ۴، ۸ و ۱۱: نوتروپنی درجه ≥۳ یا پلاکت کمتر از ۲۵ هزار: توقف تا ۲ هفته تا ANC ≥۷۵۰ و پلاکت ≥۲۵ هزار و سپس یک سطح کاهش (اگر بهبود نیافت، قطع)؛ سمیت غیرخونی درجه ≥۳: توقف تا درجه ≤۲ و یک سطح کاهش [۱].
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
عوارض جانبی
| عارضه | میلومای عودکرده: بورتزومیب وریدی تک‌دارویی (۳۳۱ نفر) | میلومای تازه‌تشخیص: بورتزومیب + ملفالان و پردنیزون (۳۴۰ نفر) |
|---|---|---|
| تهوع | ۵۲٪ [۱] | ۳۹٪ [۱] |
| اسهال | ۵۲٪ [۱] | ۳۵٪ [۱] |
| خستگی | ۳۹٪ [۱] | ۲۵٪ [۱] |
| نوروپاتی محیطی | ۳۵٪ [۱] | ۴۶٪ [۱] |
| کاهش پلاکت | ۳۳٪ [۱] | ۴۸٪ [۱] |
| یبوست | ۳۰٪ [۱] | ۲۳٪ [۱] |
| استفراغ | ۲۹٪ [۱] | ۲۶٪ [۱] |
| بی‌اشتهایی | ۲۱٪ [۱] | ۱۹٪ [۱] |
| کاهش نوتروفیل | ۱۸٪ [۱] | ۴۷٪ [۱] |
| تب | ۲۰٪ [۱] | ۱۶٪ [۱] |
| زونا | در این فهرست نیامده | ۱۱٪ [۱] |
این ارقام مربوط به تزریق وریدی است. در کارآزمایی مقایسه زیرجلدی با وریدی، نوروپاتی محیطی درجه ۲ یا بالاتر ۲۴٪ در برابر ۳۹٪ و درجه ۳ یا بالاتر ۶٪ در برابر ۱۵٪ بود و واکنش موضعی (بیشتر قرمزی) در ۶٪ بیماران گروه زیرجلدی دیده شد [۱].
عوارض جدی
بورتزومیب هشدار جعبه‌ای (Boxed Warning) ندارد، اما برچسب FDA هشدارهای زیر را مطرح می‌کند [۱]:
- نوروپاتی محیطی: عمدتاً حسی (سوزش، کاهش یا افزایش حس، گزگز، درد عصبی یا ضعف)، اما موارد شدید حسی و حرکتی نیز گزارش شده است. با تنظیم یا قطع دوز، در کارآزمایی فاز ۳ بورتزومیب در برابر دگزامتازون در ۴۸٪ بیماران با نوروپاتی درجه ۲ یا بالاتر بهبود یا رفع کامل گزارش شد [۱].
- افت فشار خون: افت فشار (از جمله افت فشار وضعیتی) در ۸٪ بیماران و در طول درمان رخ داد؛ سابقه غش، مصرف داروهای کاهنده فشار و کم‌آبی خطر را بیشتر می‌کند [۱].
- سمیت قلبی: بروز یا تشدید نارسایی قلبی و کاهش کسر جهشی بطن چپ [۱].
- سمیت ریوی: سندرم دیسترس تنفسی حاد، پنومونیت و فشار خون ریوی؛ برخی موارد کشنده بوده است [۱].
- سندرم انسفالوپاتی برگشت‌پذیر خلفی (PRES) با تشنج، فشار خون بالا، سردرد، گیجی یا اختلال دید [۱].
- عوارض گوارشی شامل تهوع، اسهال، یبوست، استفراغ و انسداد روده (ایلئوس) [۱].
- کاهش پلاکت و نوتروفیل به‌صورت چرخه‌ای با کمترین مقدار پس از آخرین دوز هر چرخه؛ خونریزی گوارشی و مغزی در زمان کاهش پلاکت گزارش شده است [۱].
- سندرم لیز تومور، آسیب کبدی و میکروآنژیوپاتی ترومبوتیک (TTP/HUS) که گاه کشنده بوده است [۱].
- آسیب به جنین بر اساس سازوکار اثر و مطالعات حیوانی [۱].
کی باید با پزشک تماس بگیرم؟
- گزگز، سوزش، بی‌حسی، درد یا ضعف جدید یا بدترشونده در دست‌ها یا پاها [۱].
- سرگیجه، احساس سبکی سر یا غش، به‌ویژه هنگام برخاستن؛ در این حالت رانندگی نکنید [۱].
- تنگی نفس، سرفه یا تورم پاها (احتمال مشکل ریوی یا قلبی) [۱].
- تشنج، سردرد شدید، گیجی یا اختلال ناگهانی دید [۱].
- تب، خونریزی یا کبودی غیرعادی، یبوست شدید یا کاهش اشتها، یا افزایش فشار خون [۱].
- بثورات پوستی، واکنش شدید محل تزریق یا درد پوست [۱].
- بارداری خودتان یا همسرتان در طول درمان یا تا ۷ ماه پس از آن [۱].
تداخلات، بارداری و احتیاط‌ها
- تداخل دارویی: القاکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند ریفامپین) اثر دارو را کم می‌کنند و باید از آن‌ها پرهیز کرد؛ مهارکننده‌های قوی CYP3A4 (مانند کتوکونازول) سطح دارو را بالا می‌برند و نیاز به پایش عوارض و شاید کاهش دوز دارند [۱]. فهرست همه داروهای خود را به پزشک بدهید [۱].
- دیابت: بیمارانی که داروی خوراکی دیابت مصرف می‌کنند ممکن است دچار افت یا افزایش قند خون شوند؛ قند خون را مرتب کنترل کنید [۱].
- فشار خون: اگر داروی فشار خون مصرف می‌کنید، ممکن است نیاز به تنظیم داشته باشد؛ آب کافی بنوشید [۱].
- بارداری: پیش از شروع آزمایش بارداری انجام می‌شود. زنان در سن باروری تا ۷ ماه و مردان دارای همسر در سن باروری تا ۴ ماه پس از آخرین دوز باید از روش مؤثر پیشگیری استفاده کنند [۱].
- شیردهی: در طول درمان و تا ۲ ماه پس از آخرین دوز شیر ندهید [۱].
- رانندگی: در صورت خستگی، سرگیجه، غش یا افت فشار وضعیتی رانندگی نکنید و با دستگاه کار نکنید [۱].
پرسش‌های متداول
تزریق زیرجلدی بهتر است یا وریدی؟
آیا گزگز و بی‌حسی دست و پا برطرف می‌شود؟
چرا باید داروی ضدویروس بخورم؟
چرا هنگام بلند شدن سرم گیج می‌رود؟
آیا می‌توانم دوباره بورتزومیب بگیرم؟
بله؛ در بیماران میلوما که قبلاً به بورتزومیب پاسخ داده‌اند و دست‌کم ۶ ماه پس از پایان آن عود کرده‌اند، درمان مجدد با آخرین دوز قابل‌تحمل قابل بررسی است [۱].
شواهد علمی
مطالعات کلیدی
۳ موردمعیارهای به‌روزشده گروه کاری بین‌المللی میلوما (IMWG) برای تشخیص مولتیپل میلوما
داراتوموماب، بورتزومیب، لنالیدومید و دگزامتازون برای مولتیپل میلوما
ایزاتوکسیماب، بورتزومیب، لنالیدومید و دگزامتازون برای مولتیپل میلوما
انواع سرطان مرتبط
منابع علمی
۷ منبعنمایش همه منابع، ۶ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.
- ۱VELCADE (bortezomib) for injection, for subcutaneous or intravenous use — Prescribing Information
- ۲Bortezomib plus Melphalan and Prednisone for Initial Treatment of Multiple Myeloma
- ۳Bortezomib or High-Dose Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma
- ۴Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study
- ۵Bortezomib-Based Therapy for Newly Diagnosed Mantle-Cell Lymphoma
- ۶
- ۷Isatuximab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple Myeloma
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۸ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.