در این کارآزمایی بزرگ بریتانیایی، ترکیب دو قرص ایبروتینیب و ونتوکلاکس که مدت مصرف آن بر اساس آزمایش‌های بسیار حساس باقی‌مانده بیماری (MRD) تعیین می‌شد، بیماری را بهتر از ایبروتینیب تنها یا شیمی‌ایمنی‌درمانی FCR کنترل کرد: پنج سال پس از شروع درمان، حدود ۹۴٪ بیماران گروه ترکیبی بدون پیشرفت بیماری بودند.
CLL درمان‌نشده
| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| دوره ۱ تا ۳ | |||
| ایبروتینیب | ۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز | خوراکی | پیوسته |
| دوره ۴ تا ۱۵ | |||
| ایبروتینیب + ونتوکلاکس | ایبروتینیب ۴۲۰ میلی‌گرم؛ ونتوکلاکس با افزایش ۵ هفته‌ای تا ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز | خوراکی | پیوسته |
در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها
CLL درمان‌نشده؛ در GLOW بیماران ۶۵ ساله و بالاتر یا ۱۸ تا ۶۴ ساله با CIRS بیش از ۶ یا CrCl کمتر از ۷۰ میلی‌لیتر در دقیقه، ECOG ≤۲
| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| دوره ۱ تا ۳ (پیش‌درمان) | |||
| ایبروتینیب | ۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز | خوراکی | پیوسته |
| دوره ۴ تا ۱۵ | |||
| ایبروتینیب | ۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز | خوراکی | پیوسته |
| ونتوکلاکس | افزایش ۵ هفته‌ای تا ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز | خوراکی، با غذا | پیوسته |
دوزها از چکیده GLOW است؛ در FLAIR طول درمان با پایش MRD هدایت شد و جزئیات آن در متن کامل مقاله است. این ترکیب در برچسب FDA آمریکا نیست.
در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در CLL: درمان هدفمند با مدت محدود
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
ایبروتینیب (Ibrutinib) ۴۲۰ میلی‌گرم خوراکی روزانه به مدت ۸ هفته، سپس افزودن ونتوکلاکس (Venetoclax) با افزایش تدریجی طی ۵ هفته تا ۴۰۰ میلی‌گرم در روز. ادامه ایبروتینیب-ونتوکلاکس تا ۶ سال، مگر آنکه قواعد توقف بر پایه MRD برآورده شود (درمان به مدت دو برابر زمان لازم برای رسیدن به نخستین MRD غیرقابل‌ردیابی در خون ادامه می‌یافت) یا سمیت غیرقابل‌قبول یا پیشرفت بیماری رخ دهد؛ در صورت توقف و نیاز به شروع دوباره بر اساس MRD، دوباره ایبروتینیب-ونتوکلاکس داده می‌شد (۲۶۰ بیمار).
ایبروتینیب ۴۲۰ میلی‌گرم خوراکی روزانه به مدت ۶ سال، با قواعد توقف بر پایه MRD یا تا سمیت غیرقابل‌قبول یا پیشرفت بیماری؛ در صورت شروع دوباره، ایبروتینیب تنها داده می‌شد (۲۶۳ بیمار).
فلودارابین (Fludarabine) ۲۴ میلی‌گرم/مترمربع در روز و سیکلوفسفامید (Cyclophosphamide) ۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز خوراکی در روزهای ۱ تا ۵، به‌همراه ریتوکسیماب (Rituximab) وریدی ۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱ دوره ۱ و ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱ دوره‌های ۲ تا ۶؛ هر ۲۸ روز، در مجموع ۶ دوره. در صورت تهوع، استفراغ یا اسهال در دوره قبل، فلودارابین و سیکلوفسفامید از دوره بعد وریدی داده می‌شد (به‌علت نگرانی از جذب ناکافی) (۲۶۳ بیمار).
منبع جزئیات رژیم درمانی: ایبروتینیب و ونتوکلاکس: متن کامل نسخه پذیرفته‌شده مقاله (مخزن White Rose، بخش Randomization and Procedures)؛ دوز FCR: پروتکل منتشرشده FLAIR (Trials ۲۰۱۷؛ PMC5568356)؛ قواعد توقف MRD و ازسرگیری: مقاله روش‌شناسی FLAIR (Trials ۲۰۲۱؛ PMC7792072)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
بیماران ۱۸ تا ۷۵ ساله مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) یا لنفوم لنفوسیتی کوچک درمان‌نشده که طبق معیارهای IWCLL نیازمند درمان بودند (Binet مرحله B، C یا A پیشرونده) و برای FCR مناسب شمرده می‌شدند؛ ۹۹ بیمارستان در بریتانیا. معیارهای خروج کلیدی: تبدیل ریشتر، بیماری قلبی علامت‌دار و حذف 17p در بیش از ۲۰٪ سلول‌ها (FISH)؛ از اصلاحیه سپتامبر ۲۰۱۴، مصرف طولانی ضدانعقاد خوراکی و رویداد قلبی نیازمند درمان دوگانه ضدپلاکتی نیز از معیارهای خروج شد.
پیامدهای اصلی: MRD غیرقابل‌تشخیص در مغز استخوان طی ۲ سال (ایبروتینیب-ونتوکلاکس در برابر ایبروتینیب تنها) و بقای بدون پیشرفت (ایبروتینیب-ونتوکلاکس در برابر FCR). پیامد ثانویه با توان آماری: بقای بدون پیشرفت ایبروتینیب-ونتوکلاکس در برابر ایبروتینیب تنها؛ سایر پیامدها شامل بقای کلی.
شایع‌ترین عارضه درجه ۳ تا ۵ در سال اول، نوتروپنی بود: ۲۷٫۲٪ (ایبروتینیب-ونتوکلاکس)، ۶٫۵٪ (ایبروتینیب) و ۴۷٫۳٪ (FCR)؛ تب نوتروپنیک درجه ۳: ۱٫۹٪، ۰٫۴٪ و ۶٫۳٪. فشار خون بالا ۱۷٫۱٪، ۲۰٫۸٪ و ۱٫۷٪؛ فیبریلاسیون دهلیزی یا آریتمی ۱۳٫۶٪، ۱۲٫۷٪ و ۱٫۷٪. عوارض جدی قلبی در دو گروه حاوی ایبروتینیب ۱۰٫۴٪ و ۱۰٫۹٪ در برابر ۰٫۴٪ با FCR؛ ۱۴ خونریزی عمده (۵، ۶ و ۳ مورد). در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس، سندرم لیز تومور بالینی در ۱ و آزمایشگاهی در ۱۴ بیمار رخ داد که همه برطرف شد. مرگ ناگهانی در ۳، ۸ و ۴ شرکت‌کننده به ترتیب در گروه‌های ایبروتینیب-ونتوکلاکس، ایبروتینیب تنها و FCR رخ داد.
FLAIR نشان داد درمان تمام‌خوراکی ایبروتینیب-ونتوکلاکس با مدت هدایت‌شده بر اساس MRD نسبت به FCR و نیز نسبت به ایبروتینیب مداوم، بقای بدون پیشرفت بیشتری دارد و پشتوانه به‌کارگیری درمان هدفمند مدت‌محدود در خط اول CLL است.
یک تحلیل میانی بقای بدون پیشرفت در این کارآزمایی نشان داد که ایبروتینیب-ونتوکلاکس در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) بر فلودارابین-سیکلوفسفامید-ریتوکسیماب (FCR) برتری دارد. اینکه آیا ایبروتینیب-ونتوکلاکس از ایبروتینیب تنها مؤثرتر است، روشن نیست.
در این کارآزمایی فاز ۳، چندمرکزی و باز، بیماران مبتلا به CLL را به‌طور تصادفی به دریافت ایبروتینیب-ونتوکلاکس، ایبروتینیب تنها یا FCR اختصاص دادیم. پیامدهای اصلی عبارت بودند از بیماری باقی‌مانده قابل اندازه‌گیری (MRD) غیرقابل‌تشخیص در مغز استخوان طی ۲ سال در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس در مقایسه با گروه ایبروتینیب تنها، و بقای بدون پیشرفت در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس در مقایسه با گروه FCR. یک پیامد ثانویه با توان آماری کافی، بقای بدون پیشرفت در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس در مقایسه با گروه ایبروتینیب تنها بود. سایر پیامدهای ثانویه شامل بقای کلی بود.
در مجموع ۱۷۲ نفر از ۲۶۰ شرکت‌کننده (۶۶٫۲٪) در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس طی ۲ سال MRD غیرقابل‌تشخیص در مغز استخوان داشتند، در مقایسه با هیچ‌یک از ۲۶۳ شرکت‌کننده گروه ایبروتینیب تنها (P<0.001) و ۱۲۷ نفر از ۲۶۳ شرکت‌کننده (۴۸٫۳٪) گروه FCR. با میانه پیگیری ۶۲٫۲ ماه، پیشرفت بیماری یا مرگ در ۱۸ شرکت‌کننده (۶٫۹٪) در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس رخ داد، در مقایسه با ۵۹ نفر (۲۲٫۴٪) در گروه ایبروتینیب تنها (نسبت خطر ۰٫۲۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۷ تا ۰٫۴۹؛ P<0.001) و ۱۱۲ نفر (۴۲٫۶٪) در گروه FCR (نسبت خطر ۰٫۱۳؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۰۸ تا ۰٫۲۱؛ P<0.001). بقای بدون پیشرفت پنج‌ساله با ایبروتینیب-ونتوکلاکس ۹۳٫۹٪، با ایبروتینیب تنها ۷۹٫۰٪ و با FCR ۵۸٫۱٪ بود. مرگ در ۱۱ شرکت‌کننده (۴٫۲٪) در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس رخ داد، در مقایسه با ۲۶ نفر (۹٫۹٪) در گروه ایبروتینیب تنها (نسبت خطر ۰٫۴۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۰ تا ۰٫۸۳) و ۳۹ نفر (۱۴٫۸٪) در گروه FCR (نسبت خطر ۰٫۲۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۳ تا ۰٫۵۰). مرگ ناگهانی به ترتیب در ۳، ۸ و ۴ شرکت‌کننده در گروه‌های ایبروتینیب-ونتوکلاکس، ایبروتینیب تنها و FCR رخ داد.
با پیگیری طولانی‌تر و افزایش شمار شرکت‌کنندگان، کارآزمایی ما نشان داد که MRD غیرقابل‌تشخیص و بقای بدون پیشرفت طولانی‌تر با ایبروتینیب-ونتوکلاکس شایع‌تر از ایبروتینیب تنها یا FCR بود. نتایج بقای کلی نیز با سودمندی ایبروتینیب-ونتوکلاکس سازگار بود. (با حمایت مالی Cancer Research UK و دیگران؛ شماره ثبت FLAIR در ISRCTN: ISRCTN01844152؛ شماره EudraCT: 2013-001944-76.)
کارآزمایی باز بود؛ مدت درمان در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس فردی و بر پایه پایش MRD بود که به آزمایشگاه‌های حساس نیاز دارد.
ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.
برای جستجو تایپ کنید...