خلاصه نکات کلیدی
- ایبروتینیب (Ibrutinib، با نام تجاری ایمبروویکا) یک داروی خوراکی مهارکننده تیروزین کیناز بروتون (BTK) است که یک بار در روز مصرف می‌شود [۱].
- در آمریکا برای لوسمی لنفوسیتی مزمن/لنفوم لنفوسیتی کوچک (CLL/SLL)، از جمله با حذف 17p، و ماکروگلوبولینمی والدنشتروم تأیید شده است [۱]. اندیکاسیون لنفوم سلول منتل (MCL) در آمریکا در سال ۲۰۲۳ لغو شد [۲].
- در کارآزمایی‌های RESONATE، RESONATE-2، A041202 و E1912، ایبروتینیب بقای بدون پیشرفت را در مقایسه با درمان‌های مقایسه‌ای بهبود داد [۱، ۳، ۴، ۵، ۶].
- مهم‌ترین عوارض جدی شامل خونریزی، فیبریلاسیون دهلیزی و سایر آریتمی‌ها، فشار خون بالا و عفونت است [۱].
- ایبروتینیب با مهارکننده‌ها و القاکننده‌های CYP3A تداخل دارد؛ از گریپ‌فروت و پرتقال سویل (نارنج) پرهیز کنید [۱].
این دارو چیست و چگونه عمل می‌کند؟
ایبروتینیب (Ibrutinib) یک مهارکننده مولکول کوچک آنزیم تیروزین کیناز بروتون (BTK) است. این دارو با یک اسید آمینه سیستئین در جایگاه فعال BTK پیوند کووالانسی (برگشت‌ناپذیر) برقرار می‌کند و فعالیت آنزیم را مهار می‌کند [۱]. BTK یک مولکول پیام‌رسان در مسیر گیرنده سلول B است که برای مهاجرت، چسبندگی و بقای لنفوسیت‌های B لازم است؛ ایبروتینیب در مطالعات پیش‌بالینی تکثیر و بقای سلول‌های B بدخیم را مهار کرد [۱].
ایبروتینیب نخستین بار در سال ۲۰۱۳ در آمریکا تأیید شد و به‌صورت کپسول، قرص و سوسپانسیون خوراکی عرضه می‌شود [۱]. علاوه بر سرطان، برای بیماری مزمن پیوند علیه میزبان (cGVHD) پس از شکست یک یا چند خط درمان سیستمیک نیز تأیید شده است [۱].
در چه سرطان‌هایی استفاده می‌شود؟
| سرطان | موقعیت درمانی | شواهد کلیدی |
|---|---|---|
| CLL/SLL درمان‌شده قبلی | تک‌دارویی (کاربرد تأییدشده FDA) | RESONATE [۳]: در برابر افاتوموماب، کاهش خطر پیشرفت (HR برابر ۰٫۲۲) و مرگ (HR برابر ۰٫۴۳)؛ پاسخ کلی ۴۲٫۶٪ در برابر ۴٫۱٪ [۱] |
| CLL/SLL با حذف 17p | تک‌دارویی (کاربرد تأییدشده FDA) | زیرگروه حذف 17p در RESONATE: کاهش خطر پیشرفت (HR برابر ۰٫۲۵) [۱] |
| CLL/SLL درمان‌نشده در بیماران ۶۵ سال و بالاتر | تک‌دارویی (کاربرد تأییدشده FDA) | RESONATE-2 [۴]: در برابر کلرامبوسیل، کاهش خطر پیشرفت (HR برابر ۰٫۱۶)؛ پاسخ کلی ۸۲٫۴٪ در برابر ۳۵٫۳٪ [۱] |
| CLL درمان‌نشده در بیماران ۶۵ سال و بالاتر | ایبروتینیب تنها یا همراه ریتوکسیماب در برابر بنداموستین + ریتوکسیماب | A041202: بقای بدون پیشرفت ۲ ساله ۸۷٪ با ایبروتینیب و ۸۸٪ با ایبروتینیب + ریتوکسیماب در برابر ۷۴٪ با BR (HR برابر ۰٫۳۹ و ۰٫۳۸)؛ افزودن ریتوکسیماب سود بیشتری نداشت [۵] |
| CLL/SLL درمان‌نشده در بیماران ۷۰ سال و کمتر | همراه ریتوکسیماب در برابر FCR (کاربرد تأییدشده FDA) | E1912 [۶]: کاهش خطر پیشرفت (HR برابر ۰٫۳۴) [۱]؛ بقای کلی ۳ ساله ۹۸٫۸٪ در برابر ۹۱٫۵٪ [۶] |
| ماکروگلوبولینمی والدنشتروم | تک‌دارویی یا همراه ریتوکسیماب (کاربرد تأییدشده FDA) | iNNOVATE [۷]: ایبروتینیب + ریتوکسیماب در برابر دارونما + ریتوکسیماب، کاهش خطر پیشرفت (HR برابر ۰٫۲۵)؛ پاسخ ۷۶٪ در برابر ۳۱٪ [۱] |
| لنفوم سلول منتل (MCL) | در آمریکا لغوشده؛ در اتحادیه اروپا تأییدشده | تأیید تسریع‌شده FDA برای MCL عودکرده (۲۰۱۳) در ۱۸ مه ۲۰۲۳ لغو شد [۲]. EMA آن را برای MCL درمان‌نشده (کاندید پیوند) و MCL عودکرده یا مقاوم تأیید کرده است [۸]. TRIANGLE: افزودن ایبروتینیب به درمان القایی و نگهدارنده، بقای بدون شکست ۳ ساله ۸۸٪ در برابر ۷۲٪ (HR برابر ۰٫۵۲) [۹] |
اعداد RESONATE، RESONATE-2، E1912 و iNNOVATE از برچسب FDA گرفته شده است. HR: نسبت خطر؛ عدد کمتر از ۱ یعنی کاهش خطر پیشرفت یا مرگ. اندیکاسیون لنفوم ناحیه حاشیه‌ای (MZL) نیز در همان تاریخ در آمریکا لغو شد [۲].
نحوه مصرف و دوز
- ایبروتینیب یک بار در روز و تقریباً هر روز در ساعت ثابتی مصرف می‌شود [۱].
- کپسول یا قرص را درسته با یک لیوان آب ببلعید؛ کپسول را باز نکنید، نشکنید و نجوید و قرص را نبرید، خرد نکنید و نجوید [۱].
- دوز فراموش‌شده: در همان روز هرچه زودتر مصرف کنید و روز بعد به برنامه عادی برگردید؛ برای جبران، دوز اضافه نخورید [۱].
- درمان معمولاً تا زمان پیشرفت بیماری یا بروز عوارض غیرقابل تحمل ادامه می‌یابد [۱]. بدون مشورت با پزشک دارو را قطع نکنید و دوز را تغییر ندهید.
- اگر قرار است جراحی یا کار دندانپزشکی انجام دهید، به پزشک بگویید؛ ممکن است لازم باشد ایبروتینیب چند روز قبل و بعد از آن قطع شود [۱].
- در هفته‌های اول درمان تک‌دارویی، افزایش تعداد لنفوسیت‌ها در آزمایش خون شایع است (۶۶٪ در مطالعات CLL)؛ این پدیده معمولاً در ماه اول شروع می‌شود و به‌طور میانه طی ۱۴ هفته برطرف می‌شود [۱].
- پیش از شروع: ارزیابی سابقه و عملکرد قلبی؛ بیلی‌روبین و ترانس‌آمینازها؛ ارزیابی خطر سندرم لیز تومور (بار توموری بالا)؛ بررسی مصرف ضدانعقاد یا ضدپلاکت (افزایش خطر خونریزی عمده). در بیماران پرخطر، پیشگیری از عفونت‌های فرصت‌طلب (مانند PJP) طبق استاندارد در نظر گرفته شود [۱].
- تعدیل دوز (پس از توقف تا بهبود به درجه ۱ یا پایه): نارسایی قلب درجه ۲: بار اول ۲۸۰، بار دوم ۱۴۰ میلی‌گرم، بار سوم قطع. آریتمی درجه ۳: بار اول ۲۸۰ میلی‌گرم، بار دوم قطع. نارسایی قلب درجه ۳ تا ۴ یا آریتمی درجه ۴: قطع. سایر سمیت‌های غیرخونی درجه ۳ تا ۴، نوتروپنی درجه ۳ تا ۴ همراه عفونت یا تب، سمیت خونی درجه ۴: بار اول ۲۸۰، بار دوم ۱۴۰ میلی‌گرم، بار سوم قطع. پیش از ازسرگیری پس از عارضه قلبی، سود و خطر سنجیده شود [۱]. آسیب کبدی دارویی مشکوک: توقف؛ تأییدشده: قطع [۱].
- مهارکننده‌های CYP3A: مهارکننده متوسط: ۲۸۰ میلی‌گرم. وریکونازول ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز یا پوزاکونازول سوسپانسیون ۱۰۰ میلی‌گرم یک یا دو بار در روز یا ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز: ۱۴۰ میلی‌گرم. پوزاکونازول سوسپانسیون ۲۰۰ میلی‌گرم سه بار در روز یا ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز، وریدی ۳۰۰ میلی‌گرم یا قرص آهسته‌رهش ۳۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز: ۷۰ میلی‌گرم. سایر مهارکننده‌های قوی: پرهیز؛ در مصرف کوتاه‌مدت (مثلاً ضدعفونی ۷ روز یا کمتر) ایبروتینیب موقتاً قطع شود. پس از قطع مهارکننده، دوز قبلی از سر گرفته شود. از القاکننده قوی CYP3A و از گریپ‌فروت و نارنج پرهیز شود [۱].
- کبد و کلیه: Child-Pugh A: ۱۴۰ میلی‌گرم در روز؛ Child-Pugh B: ۷۰ میلی‌گرم در روز؛ Child-Pugh C: پرهیز. نارسایی خفیف تا متوسط کلیه (کلیرانس کراتینین بیش از ۲۵ میلی‌لیتر/دقیقه) اثری بر مواجهه ندارد؛ برای نارسایی شدید و دیالیز داده‌ای نیست [۱].
- جراحی: توقف دست‌کم ۳ تا ۷ روز پیش و پس از جراحی بر اساس نوع جراحی و خطر خونریزی سنجیده شود [۱].
- پایش: CBC ماهانه؛ فشار خون در تمام طول درمان؛ ریتم و عملکرد قلب (ECG یا اکوکاردیوگرافی در صورت تپش قلب، سبکی سر، سنکوپ، درد قفسه سینه یا تنگی نفس تازه)؛ آزمون‌های کبدی در طول درمان؛ تب و عفونت؛ سرطان‌های پوستی ثانویه [۱].
ویژه پزشکان
دوز استاندارد (برچسب FDA)
CLL/SLL
درمان‌نشده یا درمان‌شده قبلی، از جمله حذف 17pطول هر دوره: مصرف پیوسته
درمان‌نشده یا درمان‌شده قبلی، از جمله حذف 17p [۱]
پیش از تجویز: نکات تجویز: تداخل، تعدیل دوز و پایش| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| پیوسته | |||
| ایبروتینیب | ۴۲۰ میلی‌گرم | خوراکی | یک بار در روز، هر روز در ساعت تقریباً ثابت |
| در صورت ترکیب | |||
| ریتوکسیماب یا اوبینوتوزوماب، یا بنداموستین + ریتوکسیماب (BR) | طبق برچسب همان داروها | وریدی | در روز مشترک، ایبروتینیب پیش از آنتی‌بادی |
تک‌دارویی یا ترکیبی [۱].
ماکروگلوبولینمی والدنشتروم
تک‌دارویی یا همراه ریتوکسیمابطول هر دوره: مصرف پیوسته
تک‌دارویی یا همراه ریتوکسیماب [۱]
پیش از تجویز: نکات تجویز: تداخل، تعدیل دوز و پایش| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| پیوسته | |||
| ایبروتینیب | ۴۲۰ میلی‌گرم | خوراکی | یک بار در روز، هر روز در ساعت تقریباً ثابت |
| در صورت ترکیب | |||
| ریتوکسیماب | طبق برچسب همان دارو | وریدی | در روز مشترک، ایبروتینیب پیش از ریتوکسیماب |
پلاسمافرز برای هیپرویسکوزیته پیش و در طول درمان نیازی به تغییر دوز ندارد [۱].
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
عوارض جانبی
شایع‌ترین عوارض (≥ ۳۰٪) در بیماران مبتلا به بدخیمی‌های سلول B عبارت‌اند از: کاهش پلاکت، اسهال، خستگی، درد عضلانی‌اسکلتی، کاهش نوتروفیل، بثورات پوستی، کم‌خونی، کبودی و تهوع [۱]. جدول زیر فراوانی برخی عوارض را در کارآزمایی RESONATE-2 (CLL/SLL درمان‌نشده در بیماران ۶۵ سال و بالاتر) نشان می‌دهد [۱].
| عارضه | ایبروتینیب (۱۳۵ نفر) | کلرامبوسیل (۱۳۲ نفر) |
|---|---|---|
| اسهال | ۴۲٪ | ۱۷٪ |
| درد عضلانی‌اسکلتی | ۳۶٪ | ۲۰٪ |
| خستگی | ۳۰٪ | ۳۸٪ |
| سرفه | ۲۲٪ | ۱۵٪ |
| تهوع | ۲۲٪ | ۳۹٪ |
| بثورات پوستی | ۲۱٪ | ۱۲٪ |
| ورم محیطی | ۱۹٪ | ۹٪ |
| کبودی | ۱۹٪ | ۷٪ |
| خشکی چشم | ۱۷٪ | ۵٪ |
| درد مفاصل | ۱۶٪ | ۷٪ |
| عفونت پوست | ۱۵٪ | ۳٪ |
| ذات‌الریه | ۱۴٪ | ۷٪ |
فشار خون بالا در RESONATE-2 در ۱۴٪ (کلرامبوسیل: ۱٪) و در کارآزمایی E1912 (ایبروتینیب + ریتوکسیماب، مدت درمان طولانی‌تر) در ۴۲٪ (درجه ≥ ۳ در ۱۹٪) گزارش شد [۱].
عوارض جدی
ایبروتینیب هشدار جعبه‌ای ندارد، اما برچسب FDA این هشدارها را ذکر می‌کند [۱]:
- خونریزی: خونریزی شدید (مانند خونریزی داخل جمجمه یا گوارشی) در ۴٫۲٪ و خونریزی کشنده در ۰٫۴٪ از ۲۸۳۸ بیمار رخ داد؛ هر نوع خونریزی از جمله کبودی در ۳۹٪. مصرف همزمان داروهای ضدانعقاد یا ضدپلاکت خطر خونریزی شدید را افزایش می‌دهد (تا ۶٫۱٪ با ضدانعقاد) [۱].
- آریتمی قلبی، نارسایی قلب و مرگ ناگهانی: مرگ قلبی یا ناگهانی در ۱٪ از ۴۸۹۶ بیمار؛ فیبریلاسیون یا فلاتر دهلیزی درجه ≥ ۳ در ۳٫۷٪، تاکی‌آریتمی بطنی درجه ≥ ۳ در ۰٫۲٪ و نارسایی قلبی درجه ≥ ۳ در ۱٫۳٪، به‌ویژه در بیماران با فشار خون بالا، دیابت، سابقه آریتمی یا عفونت حاد [۱].
- فشار خون بالا: در ۱۹٪ بیماران (درجه ≥ ۳ در ۸٪)، با میانه زمان بروز ۵٫۹ ماه؛ میزان آن با گذشت زمان افزایش می‌یابد [۱].
- عفونت‌ها: عفونت درجه ≥ ۳ در ۲۱٪ بیماران؛ موارد PML و پنومونی پنوموسیستیس نیز گزارش شده است [۱].
- کاهش سلول‌های خونی: با درمان تک‌دارویی، نوتروپنی درجه ۳-۴ در ۲۳٪، کاهش پلاکت درجه ۳-۴ در ۸٪ و کم‌خونی درجه ۳-۴ در ۲٫۸٪ [۱].
- سرطان‌های ثانویه در ۱۰٪ (شایع‌ترین: سرطان پوست غیرملانومی در ۶٪)، آسیب کبدی دارویی که می‌تواند شدید یا کشنده باشد، و سندرم لیز تومور [۱].
در کارآزمایی ALPINE در CLL عودکرده، زانوبروتینیب (یک مهارکننده BTK اختصاصی‌تر) در مقایسه با ایبروتینیب بقای بدون پیشرفت طولانی‌تر (HR برابر ۰٫۶۵) و رویدادهای قلبی کمتری داشت [۱۰].
کی باید با پزشک تماس بگیرم؟
در این موارد فوراً با پزشک تماس بگیرید یا به اورژانس مراجعه کنید [۱]:
- سردرد شدید، خون در مدفوع یا ادرار (مدفوع سیاه یا قرمز)، یا خونریزی طولانی یا کنترل‌نشده
- تپش قلب، سبکی سر، سرگیجه، غش، تنگی نفس، ناراحتی قفسه سینه یا تورم پاها
- تب، لرز، ضعف یا گیجی (علائم عفونت)
- درد یا ناراحتی شکم، ادرار تیره یا زرد شدن پوست و چشم (احتمال آسیب کبدی)
- احتمال یا اطمینان از بارداری
تداخلات، بارداری و احتیاط‌ها
- تداخل‌های دارویی: مهارکننده‌های قوی یا متوسط CYP3A (مانند برخی داروهای ضدقارچ آزولی) سطح ایبروتینیب و خطر سمیت را بالا می‌برند و ممکن است تعدیل دوز یا قطع موقت لازم باشد؛ از القاکننده‌های قوی CYP3A پرهیز شود [۱]. همه داروهای نسخه‌ای و بدون نسخه، ویتامین‌ها و گیاهان دارویی را به پزشک اطلاع دهید [۱].
- غذا: در طول درمان گریپ‌فروت، آب گریپ‌فروت و پرتقال سویل (نارنج، که در مارمالاد استفاده می‌شود) مصرف نکنید، زیرا مهارکننده CYP3A دارند [۱].
- ضدانعقادها و ضدپلاکت‌ها: مصرف همزمان خطر خونریزی شدید را بیشتر می‌کند؛ پزشک باید درباره خطر و سود آن تصمیم بگیرد [۱].
- بارداری و شیردهی: ایبروتینیب می‌تواند به جنین آسیب بزند. زنان در سن باروری و مردانی که شریک جنسی آن‌ها امکان بارداری دارد باید در طول درمان و تا ۱ ماه پس از آخرین دوز از روش مؤثر پیشگیری استفاده کنند؛ تا ۱ هفته پس از آخرین دوز شیر ندهید [۱].
- پایش: شمارش کامل خون ماهانه، اندازه‌گیری منظم فشار خون و آزمایش‌های کبدی در طول درمان توصیه می‌شود [۱].
پرسش‌های متداول
پرسش‌های متداول
چرا نباید گریپ‌فروت یا نارنج بخورم؟
این میوه‌ها مهارکننده‌های آنزیم CYP3A دارند که سطح ایبروتینیب را در خون بالا می‌برند و خطر عوارض را افزایش می‌دهند [۱].
کبودی پوستم بیشتر شده است؛ نگران باشم؟
کبودی از عوارض شایع است (۱۹٪ در RESONATE-2) [۱]. اما خونریزی شدید، مدفوع سیاه یا خونی، خون در ادرار یا سردرد شدید را فوراً گزارش کنید [۱]. پیش از مصرف آسپیرین یا داروهای رقیق‌کننده خون حتماً با پزشک مشورت کنید [۱].
آیا قبل از جراحی یا کشیدن دندان باید دارو را قطع کنم؟
ممکن است لازم باشد. برچسب FDA توصیه می‌کند پزشک قطع ایبروتینیب به مدت دست‌کم ۳ تا ۷ روز قبل و بعد از جراحی را بر اساس نوع جراحی و خطر خونریزی بسنجد [۱]. خودسرانه دارو را قطع نکنید.
چرا تعداد لنفوسیت‌هایم بعد از شروع دارو بالا رفته است؟
افزایش لنفوسیت‌ها در شروع درمان تک‌دارویی شایع است (۶۶٪ در مطالعات CLL)، معمولاً در ماه اول رخ می‌دهد و به‌طور میانه طی ۱۴ هفته برطرف می‌شود [۱]. پزشک شما نتایج را تفسیر می‌کند.
آیا ایبروتینیب برای لنفوم سلول منتل استفاده می‌شود؟
مطالعات کلیدی
مطالعات کلیدی
۵ موردرهنمودهای iwCLL برای تشخیص، اندیکاسیون‌های درمان، ارزیابی پاسخ و مراقبت حمایتی در لوسمی لنفوسیتی مزمن
رهنمودهای EHA برای مدیریت لوسمی لنفوسیتی مزمن و تبدیل ریشتر
زانوبروتینیب یا ایبروتینیب در لوسمی لنفوسیتی مزمن عودکرده یا مقاوم
رژیم‌های ایبروتینیب در برابر شیمی‌ایمنی‌درمانی در بیماران مسن مبتلا به CLL درمان‌نشده
ایبروتینیب همراه با شیمی‌ایمنی‌درمانی با یا بدون پیوند اتولوگ در برابر شیمی‌ایمنی‌درمانی و پیوند اتولوگ در بیماران درمان‌نشده مبتلا به لنفوم سلول گوشته‌ای (TRIANGLE): کارآزمایی فاز ۳ سه‌گروهی، تصادفی، باز و برتری شبکه اروپایی لنفوم سلول گوشته‌ای
انواع سرطان مرتبط
منابع علمی
۱۰ منبعنمایش همه منابع، ۷ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.
- ۱
- ۲
- ۳Ibrutinib versus Ofatumumab in Previously Treated Chronic Lymphoid Leukemia
- ۴Ibrutinib as Initial Therapy for Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia
- ۵Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL
- ۶
- ۷Phase 3 Trial of Ibrutinib plus Rituximab in Waldenström’s Macroglobulinemia
- ۸
- ۹Ibrutinib combined with immunochemotherapy with or without autologous stem-cell transplantation versus immunochemotherapy and autologous stem-cell transplantation in previously untreated patients with mantle cell lymphoma (TRIANGLE): a three-arm, randomised, open-label, phase 3 superiority trial of the European Mantle Cell Lymphoma Network
- ۱۰Zanubrutinib or Ibrutinib in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۸ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.