کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان معده

زولبتوکسیماب به‌همراه CAPOX در آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری CLDN18.2-مثبت: کارآزمایی تصادفی فاز ۳ GLOW

Nat Med · ۲۰۲۳۵۰۷ بیمار

Zolbetuximab plus CAPOX in CLDN18.2-positive gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: the randomized, phase 3 GLOW trialShah MA, Shitara K, Ajani JA, et al. Nat Med. 2023. 29:2133-2141

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: GLOW
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی جهانی، تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما (تصادفی‌سازی ۱:۱ با بلوک‌های دوتایی)
حجم نمونه: ۵۰۷ بیمار
منبع: Nat Med · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03653507

به زبان ساده

GLOW همان سؤال مطالعهٔ SPOTLIGHT را با رژیم شیمی‌درمانی دیگری (CAPOX، یعنی قرص کپسیتابین همراه با تزریق اگزالی‌پلاتین) بررسی کرد و نتیجهٔ مشابهی داشت: در بیماران دارای تومور CLDN18.2-مثبت و HER2-منفی، افزودن زولبتوکسیماب هم پیشرفت بیماری را به تأخیر انداخت و هم عمر را به‌طور متوسط حدود ۲ ماه طولانی‌تر کرد. تهوع و استفراغ شایع‌ترین عوارض این دارو هستند.

نتایج کلیدی

۸٫۲۱ در برابر ۶٫۸۰ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۶۸۷ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۴۴ تا ۰٫۸۶۶)؛ P=0.0007

۱۴٫۳۹ در برابر ۱۲٫۱۶ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۷۷۱ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۱۵ تا ۰٫۹۶۵)؛ P=0.0118

۷۲٫۸٪ در برابر ۶۹٫۹٪

عوارض درجه ۳ یا بالاتر ناشی از درمان

زولبتوکسیماب در برابر دارونما

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)ایبروتینیب (ایمبروویکا)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)ونتوکلاکس (ونکلکستا)

کارت دوز و برنامه درمان

زولبتوکسیماب + mFOLFOX6 یا CAPOX (کارآزمایی‌های SPOTLIGHT و GLOW)

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری غشایی متوسط تا شدید CLDN18 در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌های تومور)؛ به‌ویژه در PD-L1 CPS کمتر از ۱در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری غشایی متوسط تا شدید CLDN18 در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌های تومور)؛ به‌ویژه در PD-L1 CPS کمتر از ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
زولبتوکسیماب	دوز اول ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ سپس ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته	وریدی، پیش از شیمی‌درمانی (نه بولوس)	روز ۱
mFOLFOX6 (دوره ۴۲ روزه، تا ۱۲ نوبت)
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
لکوورین	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس، سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون مداوم	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
یا CAPOX (دوره ۲۱ روزه، تا ۸ دوره)
اگزالی‌پلاتین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: mFOLFOX6 هر ۱۴ روز (روز ۱، ۱۵ و ۲۹ دوره ۴۲ روزه) یا CAPOX هر ۲۱ روز
مدت درمان: زولبتوکسیماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ پس از اتمام نوبت‌های اگزالی‌پلاتین، ادامه فلوئوروپیریمیدین (و لکوورین) به صلاحدید پزشک

دوزها از برچسب FDA زولبتوکسیماب (شرح SPOTLIGHT و GLOW). پیش از هر تزریق، پیش‌دارو با ترکیب داروهای ضدتهوع (مانند آنتاگونیست NK-1 و/یا 5-HT3) لازم است و تهوع یا استفراغ موجود پیش از تزریق اول باید به درجه ۱ یا کمتر برسد. هر انفوزیون با سرعت آهسته در ۳۰ تا ۶۰ دقیقه اول شروع می‌شود (دوز اول ۱۰۰ و سپس ۲۰۰ تا ۲۶۵ میلی‌گرم/مترمربع در ساعت). کاهش دوز توصیه نمی‌شود؛ عوارض با کاهش سرعت یا توقف انفوزیون مدیریت می‌شوند و در واکنش درجه ۴ یا آنافیلاکسی دارو قطع دائم می‌شود.

در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

ایبروتینیب + ونتوکلاکس با مدت ثابت (GLOW؛ FLAIR با مدت بر پایه MRD)

CLL درمان‌نشدهطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها

CLL درمان‌نشده

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱ تا ۳
ایبروتینیب	۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
دوره ۴ تا ۱۵
ایبروتینیب + ونتوکلاکس	ایبروتینیب ۴۲۰ میلی‌گرم؛ ونتوکلاکس با افزایش ۵ هفته‌ای تا ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: ۱۵ دوره در GLOW؛ در FLAIR مدت بر پایه MRD

در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها

ایبروتینیب + ونتوکلاکس با مدت ثابت (GLOW؛ FLAIR با مدت بر پایه MRD)

CLL درمان‌نشده؛ در GLOW بیماران ۶۵ ساله و بالاتر یا ۱۸ تا ۶۴ ساله با CIRS بیش از ۶ یا CrCl کمتر از ۷۰ میلی‌لیتر در دقیقه، ECOG ≤۲در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در CLL: درمان هدفمند با مدت محدود

CLL درمان‌نشده؛ در GLOW بیماران ۶۵ ساله و بالاتر یا ۱۸ تا ۶۴ ساله با CIRS بیش از ۶ یا CrCl کمتر از ۷۰ میلی‌لیتر در دقیقه، ECOG ≤۲

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱ تا ۳ (پیش‌درمان)
ایبروتینیب	۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
دوره ۴ تا ۱۵
ایبروتینیب	۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
ونتوکلاکس	افزایش ۵ هفته‌ای تا ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با غذا	پیوسته

طول هر دوره: ایبروتینیب روزانه و پیوسته از دوره ۱؛ ونتوکلاکس روزانه و پیوسته از دوره ۴ (دوره‌های ۲۸ روزه)
مدت درمان: ۱۵ دوره در GLOW؛ در FLAIR مدت درمان بر پایه MRD تعیین شد

دوزها از چکیده GLOW است؛ در FLAIR طول درمان با پایش MRD هدایت شد و جزئیات آن در متن کامل مقاله است. این ترکیب در برچسب FDA آمریکا نیست.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در CLL: درمان هدفمند با مدت محدود

آدنوکارسینوم CLDN18.2 مثبت: زولبتوکسیماب + mFOLFOX6 یا CAPOX (SPOTLIGHT و GLOW)

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری متوسط تا شدید در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌ها)؛ برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ به‌ویژه در PD-L1 کمتر از ۱زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری متوسط تا شدید در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌ها)؛ برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ به‌ویژه در PD-L1 کمتر از ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
زولبتوکسیماب	دوز اول ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ سپس ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته	وریدی، پیش از شیمی‌درمانی	دوز اول روز ۱؛ سپس هر ۳ هفته یا هر ۲ هفته، بسته به دوز
همراه یکی از دو رژیم
mFOLFOX6	اگزالی‌پلاتین ۸۵، لکوورین ۴۰۰، فلوئورواوراسیل ۴۰۰ بولوس و ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون مداوم	وریدی	هر ۲ هفته (تا ۱۲ نوبت)
CAPOX	اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ (تا ۸ دوره) + کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز روز ۱ تا ۱۴	وریدی / خوراکی	هر ۳ هفته

برنامه دوره‌ها: mFOLFOX6 هر ۲ هفته یا CAPOX هر ۳ هفته؛ زولبتوکسیماب هر ۳ هفته (۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) یا هر ۲ هفته (۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع)
مدت درمان: زولبتوکسیماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوزها از برچسب FDA زولبتوکسیماب و رهنمود ASCO. پیش از هر تزریق، پیش‌دارو با ترکیب ضدتهوع (آنتاگونیست NK-1 و/یا 5-HT3) لازم است؛ انفوزیون با سرعت آهسته شروع می‌شود و کاهش دوز توصیه نمی‌شود.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱زولبتوکسیماب + CAPOX

زولبتوکسیماب (Zolbetuximab) وریدی (انفوزیون حداقل ۲ ساعته): دوز بارگیری ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز ۱ دورهٔ اول، سپس ۶۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع هر ۳ هفته از روز ۲۲ تا معیارهای قطع درمان.

CAPOX در دوره‌های ۲۱ روزه: اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی (۲ ساعته) در روز ۱، حداکثر ۸ نوبت؛ کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴. پس از ۸ نوبت اگزالی‌پلاتین، ادامهٔ کپسیتابین به صلاحدید پژوهشگر.

برچسب FDA (Vyloy): پیش از هر تزریق، پیش‌دارو با ترکیب ضدتهوع (آنتاگونیست NK-1 و/یا 5-HT3)؛ در روزهای مشترک، زولبتوکسیماب پیش از شیمی‌درمانی تزریق شود؛ شروع انفوزیون با سرعت آهسته در ۳۰ تا ۶۰ دقیقه اول؛ کاهش دوز توصیه نمی‌شود. برچسب، دوز نگهدارنده ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته را نیز به‌عنوان جایگزین ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته مجاز می‌داند.

۲دارونما + CAPOX (گروه کنترل)

دارونمای مشابه زولبتوکسیماب با همان برنامه، همراه با CAPOX با همان دوزها و برنامه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03653507 (دوز و برنامهٔ زولبتوکسیماب، اگزالی‌پلاتین و کپسیتابین) و برچسب FDA داروی Vyloy (دوز بارگیری ۸۰۰ و نگهدارنده ۶۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع هر ۳ هفته)؛ بخش ۲ برچسب (پیش‌دارو، سرعت انفوزیون)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، CLDN18.2-مثبت و HER2-منفی که درمان خط اول دریافت نکرده بودند.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت (PFS).

پیامد ثانویهٔ کلیدی: بقای کلی (OS).

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر ناشی از درمان در دو گروه مشابه بود (۷۲٫۸٪ با زولبتوکسیماب در برابر ۶۹٫۹٪ با دارونما). طبق رهنمود NCCN، تهوع و استفراغ عوارضی بودند که با زولبتوکسیماب بیش از ۱۰٪ بیشتر از دارونما رخ دادند و از شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بالاتر نیز بودند؛ کم‌خونی و نوتروپنی از دیگر عوارض درجه ۳ یا بالاتر در GLOW بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

GLOW به‌همراه SPOTLIGHT مبنای تأیید زولبتوکسیماب (Vyloy) توسط FDA در اکتبر ۲۰۲۴ همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوئوروپیریمیدین و پلاتین برای آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده و محل اتصال معده به مری HER2-منفی و CLDN18.2-مثبت بود. رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۵) این ترکیب را گزینهٔ ترجیحی رده ۱ خط اول می‌داند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

نیاز فوری به گزینه‌های درمان خط اول برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، منفی از نظر گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2)، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک (mG/GEJ) وجود دارد. ایزوفرم ۲ کلودین-۱۸ (CLDN18.2) در سلول‌های طبیعی معده بیان می‌شود و در سلول‌های بدخیم آدنوکارسینوم معده و محل اتصال معده به مری حفظ می‌شود.

روش‌ها

GLOW (ثبت‌نام بسته‌شده)، یک مطالعهٔ جهانی، دوسوکور و فاز ۳، زولبتوکسیماب (zolbetuximab)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال که CLDN18.2 را هدف قرار می‌دهد، را به‌همراه کپسیتابین و اگزالی‌پلاتین (CAPOX) به‌عنوان درمان خط اول برای آدنوکارسینوم mG/GEJ، CLDN18.2-مثبت، HER2-منفی، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک بررسی کرد. بیماران (n=۵۰۷) با نسبت ۱:۱ (بلوک‌های دوتایی) به‌طور تصادفی به زولبتوکسیماب به‌همراه CAPOX یا دارونما به‌همراه CAPOX اختصاص یافتند.

نتایج

GLOW به پیامد اصلی بقای بدون پیشرفت (میانه ۸٫۲۱ ماه در برابر ۶٫۸۰ ماه با زولبتوکسیماب در برابر دارونما؛ نسبت خطر (HR) = ۰٫۶۸۷؛ فاصله اطمینان ۹۵٪ (CI)، ۰٫۵۴۴ تا ۰٫۸۶۶؛ P=0.0007) و پیامد ثانویهٔ کلیدی بقای کلی (میانه ۱۴٫۳۹ ماه در برابر ۱۲٫۱۶ ماه؛ HR = ۰٫۷۷۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۶۱۵ تا ۰٫۹۶۵؛ P=0.0118) دست یافت. عوارض جانبی درجه ۳ یا بالاتر ناشی از درمان با زولبتوکسیماب (۷۲٫۸٪) و دارونما (۶۹٫۹٪) مشابه بود.

نتیجه‌گیری

زولبتوکسیماب به‌همراه CAPOX یک درمان خط اول جدید بالقوه برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم mG/GEJ، CLDN18.2-مثبت، HER2-منفی، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک است. شناسه ClinicalTrials.gov: NCT03653507.

محدودیت‌ها

سود مطلق در میانه بقای کلی حدود ۲٫۲ ماه است (۱۴٫۳۹ در برابر ۱۲٫۱۶ ماه) و میزان پاسخ عینی در دو گروه نزدیک بود (۴۲٫۵٪ در برابر ۴۰٫۳٪ طبق رهنمود NCCN). مطالعه فقط شامل بیماران CLDN18.2-مثبت بود و مقایسه‌ای با ایمنی‌درمانی همراه شیمی‌درمانی ندارد. با حمایت مالی شرکت سازنده (Astellas) انجام شده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.