کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان دهانه رحم

بهبود بقا با بواسیزوماب در سرطان دهانه رحم پیشرفته

N Engl J Med · ۲۰۱۴۴۵۲ بیمار

Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancerTewari KS, Sill MW, Long HJ 3rd, Penson RT, Huang H, Ramondetta LM, et al. N Engl J Med. 2014. 370:734-43

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: بواسیزوماب در سرطان پیشرفته دهانه رحم: تحلیل نهایی بقای کلی و عوارض یک کارآزمایی تصادفی، کنترل‌شده، باز و فاز ۳ (۲۰۱۷)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: GOG 240
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی با طراحی فاکتوریال ۲×۲
حجم نمونه: ۴۵۲ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۴
شناسه کارآزمایی: NCT00803062

به زبان ساده

این مطالعه نشان داد که افزودن داروی بواسیزوماب (که خون‌رسانی تومور را مهار می‌کند) به شیمی‌درمانی در سرطان دهانه رحم پیشرفته یا عودکننده، عمر بیماران را به‌طور متوسط حدود ۴ ماه افزایش می‌دهد. این دارو ممکن است فشار خون را بالا ببرد و به‌ندرت باعث لخته یا فیستول (ارتباط غیرطبیعی بین روده و اندام‌های مجاور) شود؛ بنابراین پیش از شروع، خطرات آن باید با پزشک بررسی شود.

نتایج کلیدی

۱۷٫۰ در برابر ۱۳٫۳ ماه

میانه بقای کلی (با/بدون بواسیزوماب)

HR ۰٫۷۱ (۹۸٪ CI ۰٫۵۴–۰٫۹۵)؛ P=0.004 (یک‌طرفه)

۴۸٪ در برابر ۳۶٪

میزان پاسخ

P=0.008

HR مرگ ۱٫۲۰

توپوتکان–پاکلی‌تاکسل در برابر سیس‌پلاتین–پاکلی‌تاکسل

برتری نداشت

داروهای این مطالعه:بواسیزوماب (آواستین)پاکلی‌تاکسل (تاکسول)سیس‌پلاتین (پلاتینول)

کارت دوز و برنامه درمان

پاکلی‌تاکسل + سیس‌پلاتین + بواسیزوماب (GOG 240)

خط اول بیماری متاستاتیک، پایدار یا عودکننده؛ وضعیت عملکردی GOG صفر تا ۱؛ بدون زخم التیام‌نیافته یا خونریزی فعال؛ نسبت پروتئین به کراتینین ادرار کمتر از ۱طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک، پایدار یا عودکننده: خط اول

خط اول بیماری متاستاتیک، پایدار یا عودکننده؛ وضعیت عملکردی GOG صفر تا ۱؛ بدون زخم التیام‌نیافته یا خونریزی فعال؛ نسبت پروتئین به کراتینین ادرار کمتر از ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پاکلی‌تاکسل	۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع (انفوزیون ۳ ساعته)؛ یا ۱۳۵ میلی‌گرم/مترمربع (۲۴ ساعته)	وریدی	روز ۱
سیس‌پلاتین	۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ یا ۲
بواسیزوماب	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (انفوزیون ۳۰ تا ۹۰ دقیقه)	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌قبول یا پاسخ کامل

جایگزین بدون پلاتین: توپوتکان ۰٫۷۵ میلی‌گرم/مترمربع روزهای ۱ تا ۳ + پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ (با یا بدون بواسیزوماب)، که بر سیس‌پلاتین–پاکلی‌تاکسل برتری نداشت (HR مرگ ۱٫۲۰). در KEYNOTE-826 و BEATcc، کربوپلاتین AUC ۵ روز ۱ نیز به‌جای سیس‌پلاتین مجاز بود. منبع دوز و مدت انفوزیون:.

در صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک، پایدار یا عودکننده: خط اول

GOG 240 (دهانه رحم)

سرطان دهانه رحم متاستاتیک، پایدار یا عودکنندهطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «پاکلی‌تاکسل (تاکسول)» · سایر رژیم‌ها: کارآزمایی‌های کلیدی و نب‌پاکلی‌تاکسل

سرطان دهانه رحم متاستاتیک، پایدار یا عودکننده

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پاکلی‌تاکسل	۱۳۵ یا ۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
سیس‌پلاتین	۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
بواسیزوماب	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا پاسخ کامل

رژیم کارآزمایی GOG 240.

در صفحه «پاکلی‌تاکسل (تاکسول)» · سایر رژیم‌ها: کارآزمایی‌های کلیدی و نب‌پاکلی‌تاکسل

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱شیمی‌درمانی ± بواسیزوماب (طراحی فاکتوریال)

رژیم‌های شیمی‌درمانی وریدی هر ۲۱ روز: سیس‌پلاتین (Cisplatin) ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع (روز ۱ یا ۲) به‌علاوه پاکلی‌تاکسل (Paclitaxel) ۱۳۵ میلی‌گرم بر مترمربع (۲۴ ساعته) یا ۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع (۳ ساعته) در روز ۱؛ یا توپوتکان (Topotecan) ۰٫۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع (۳۰ دقیقه‌ای) در روزهای ۱ تا ۳ به‌علاوه پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع در روز ۱. هر رژیم با یا بدون بواسیزوماب (Bevacizumab) ۱۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن وریدی (طی ۳۰ تا ۹۰ دقیقه) در روز ۱. دوره‌ها تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل قبول یا پاسخ کامل تکرار شد.

دوز بواسیزوماب فقط در تغییر وزن بیش از ۱۰٪ اصلاح می‌شد؛ اگر شیمی‌درمانی به دلیل کاهش نوتروفیل یا پلاکت به تأخیر می‌افتاد، بواسیزوماب هم متوقف می‌شد؛ تأخیر یا قطع بواسیزوماب بر حسب فشار خون کنترل‌نشده (سیستولی بیش از ۱۵۰ یا دیاستولی بیش از ۱۰۰ میلی‌متر جیوه)، پروتئینوری (نسبت پروتئین به کراتینین ادرار ۳٫۵ یا بیشتر)، ترومبوز شریانی یا وریدی، اختلال انعقادی و انسداد یا پارگی روده انجام می‌شد.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده و بخش روش‌های مقاله (NEJM ۲۰۱۴، PMC4010094)، ClinicalTrials.gov NCT00803062 (مدت انفوزیون) و متن کامل تحلیل نهایی (Lancet ۲۰۱۷؛ قواعد تعدیل بواسیزوماب)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده، پایدار (persistent) یا متاستاتیک؛ بیشتر آن‌ها پیش‌تر سیس‌پلاتین همراه پرتودرمانی دریافت کرده بودند.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای کلی (کاهش ۳۰٪ در نسبت خطر مرگ از نظر بالینی مهم تلقی شد). ثانویه: بقای بدون پیشرفت، میزان پاسخ و ایمنی.

ایمنی و عوارض

بواسیزوماب با افزایش فشار خون درجه ۲ یا بالاتر (۲۵٪ در برابر ۲٪)، رویدادهای ترومبوآمبولیک درجه ۳ یا بالاتر (۸٪ در برابر ۱٪) و فیستول گوارشی درجه ۳ یا بالاتر (۳٪ در برابر ۰٪) همراه بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

GOG ۲۴۰ پایه درمان خط اول بیماری متاستاتیک/عودکننده (پلاتین–پاکلی‌تاکسل همراه بواسیزوماب) را بنا نهاد. FDA در سال ۲۰۱۴ بواسیزوماب را برای این اندیکاسیون تأیید کرد. کارآزمایی‌های بعدی KEYNOTE-826 و BEATcc ایمنی‌درمانی را بر همین ستون اضافه کردند. رهنمود ESGO/ESTRO/ESP ۲۰۲۳ افزودن بواسیزوماب را پس از بررسی دقیق خطر سمیت گوارشی/ادراری توصیه می‌کند [I, A].

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGF) رگ‌زایی را تقویت می‌کند که از عوامل پیشرفت بیماری در سرطان دهانه رحم است. بواسیزوماب (Bevacizumab)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال انسانی‌شده ضد VEGF، در بیماری عودکننده پیش‌درمان‌شده به‌صورت تک‌دارویی فعالیت دارد. بیشتر بیمارانی که دچار سرطان دهانه رحم عودکننده می‌شوند پیش‌تر سیس‌پلاتین همراه پرتودرمانی دریافت کرده‌اند که اثربخشی سیس‌پلاتین را در زمان عود کاهش می‌دهد. ما اثربخشی بواسیزوماب و شیمی‌درمانی ترکیبی بدون پلاتین را در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده، پایدار یا متاستاتیک ارزیابی کردیم.

روش‌ها

با استفاده از طراحی فاکتوریال ۲×۲، تعداد ۴۵۲ بیمار به‌طور تصادفی به شیمی‌درمانی با یا بدون بواسیزوماب با دوز ۱۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن تقسیم شدند. شیمی‌درمانی شامل سیس‌پلاتین با دوز ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع سطح بدن به‌علاوه پاکلی‌تاکسل با دوز ۱۳۵ یا ۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع، یا توپوتکان با دوز ۰٫۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع در روزهای ۱ تا ۳ به‌علاوه پاکلی‌تاکسل با دوز ۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع در روز ۱ بود. دوره‌ها هر ۲۱ روز تا زمان پیشرفت بیماری، بروز اثرات سمی غیرقابل قبول یا ثبت پاسخ کامل تکرار شدند. پیامد اولیه بقای کلی بود؛ کاهش ۳۰٪ در نسبت خطر مرگ از نظر بالینی مهم در نظر گرفته شد.

نتایج

گروه‌ها از نظر سن، یافته‌های بافت‌شناسی، وضعیت عملکردی، استفاده قبلی یا عدم استفاده از پلاتین حساس‌کننده به پرتو، و وضعیت بیماری به‌خوبی متعادل بودند. توپوتکان–پاکلی‌تاکسل بر سیس‌پلاتین–پاکلی‌تاکسل برتری نداشت (نسبت خطر مرگ ۱٫۲۰). با ترکیب داده‌های دو رژیم شیمی‌درمانی، افزودن بواسیزوماب به شیمی‌درمانی با افزایش بقای کلی (۱۷٫۰ ماه در برابر ۱۳٫۳ ماه؛ نسبت خطر مرگ ۰٫۷۱؛ فاصله اطمینان ۹۸٪، ۰٫۵۴ تا ۰٫۹۵؛ P=0.004 در آزمون یک‌طرفه) و میزان پاسخ بالاتر (۴۸٪ در برابر ۳۶٪؛ P=0.008) همراه بود. بواسیزوماب در مقایسه با شیمی‌درمانی تنها با افزایش بروز فشار خون بالای درجه ۲ یا بالاتر (۲۵٪ در برابر ۲٪)، رویدادهای ترومبوآمبولیک درجه ۳ یا بالاتر (۸٪ در برابر ۱٪) و فیستول‌های گوارشی درجه ۳ یا بالاتر (۳٪ در برابر ۰٪) همراه بود.

نتیجه‌گیری

افزودن بواسیزوماب به شیمی‌درمانی ترکیبی در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده، پایدار یا متاستاتیک با بهبود ۳٫۷ ماهه در میانه بقای کلی همراه بود. (با حمایت مالی موسسه ملی سرطان آمریکا؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی GOG 240: NCT00803062.)

محدودیت‌ها

بیشتر بیماران پیش‌تر سیس‌پلاتین دریافت کرده بودند؛ مقایسه با رژیم‌های کربوپلاتین مستقیم نبود؛ خطر فیستول به‌ویژه در بیماران با سابقه پرتودرمانی لگن نیازمند انتخاب دقیق بیمار است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.