کارآزمایی بالینیسرطان سینهتومورهای مغزی

اثربخشی داخل‌جمجمه‌ای و بقا با توکاتینیب به‌همراه تراستوزوماب و کپسیتابین در سرطان سینه HER2‌مثبت پیش‌تر درمان‌شده همراه با متاستاز مغزی در کارآزمایی HER2CLIMB

JCO · ۲۰۲۰۲۹۱ بیمار مبتلا به متاستاز مغزی (۱۹۸ بیمار در گروه توکاتینیب و ۹۳ بیمار در گروه کنترل)

Intracranial Efficacy and Survival With Tucatinib Plus Trastuzumab and Capecitabine for Previously Treated HER2-Positive Breast Cancer With Brain Metastases in the HER2CLIMB TrialLin NU, Borges V, Anders C, Murthy RK, Paplomata E, Hamilton E, et al. JCO. 2020. 38:2610-2619

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: HER2CLIMB
طراحی: تحلیل اکتشافی زیرگروه بیماران دارای متاستاز مغزی از کارآزمایی تصادفی‌شده (۲ به ۱) کنترل‌شده با دارونما
حجم نمونه: ۲۹۱ بیمار مبتلا به متاستاز مغزی (۱۹۸ بیمار در گروه توکاتینیب و ۹۳ بیمار در گروه کنترل)
منبع: JCO · ۲۰۲۰

به زبان ساده

این مطالعه بیمارانی با سرطان سینه HER2‌مثبت را بررسی کرد که سرطانشان به مغز نیز گسترش یافته بود. افزودن داروی توکاتینیب به داروهای تراستوزوماب و کپسیتابین باعث شد تومورهای مغزی در تعداد بیشتری از بیماران کوچک شوند. همچنین زمان تا پیشرفت بیماری در مغز طولانی‌تر شد و بیماران بیشتر زنده ماندند. میانه بقا ۱۸٫۱ ماه در برابر ۱۲٫۰ ماه بود.

نتایج کلیدی

HR ‏۰٫۳۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۲ تا ۰٫۴۸)؛ کاهش ۶۸٪ خطر

CNS-PFS (خطر پیشرفت داخل‌جمجمه‌ای یا مرگ)

P<۰٫۰۰۰۱

۹٫۹ ماه در برابر ۴٫۲ ماه

میانه CNS-PFS

گروه توکاتینیب در برابر گروه کنترل

HR ‏۰٫۵۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۰ تا ۰٫۸۵)؛ کاهش ۴۲٪ خطر مرگ

بقای کل (OS)

P=۰٫۰۰۵

۱۸٫۱ ماه در برابر ۱۲٫۰ ماه

میانه بقای کل

گروه توکاتینیب در برابر گروه کنترل

۴۷٫۳٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۳٫۷٪ تا ۶۱٫۲٪) در برابر ۲۰٫۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵٫۷٪ تا ۴۳٫۷٪)

نرخ پاسخ عینی داخل‌جمجمه‌ای تأییدشده (ORR-IC)

P=۰٫۰۳

داروهای این مطالعه:تراستوزوماب (هرسپتین)کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

توکاتینیب + تراستوزوماب + کپسیتابین (HER2CLIMB)

سرطان سینه HER2-مثبت متاستاتیک با درمان قبلی تراستوزوماب، پرتوزوماب و تراستوزوماب امتانسین؛ متاستاز مغزی (حتی درمان‌نشده یا در حال پیشرفت) با وضعیت عصبی پایدار و بدون نیاز فوری به پرتودرمانی یا جراحی؛ بدون درگیری لپتومننژزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «تومورهای مغزی» · متاستاز مغزی: درمان سیستمیک با اثر داخل جمجمه

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
توکاتینیب	۳۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز	خوراکی	پیوسته، به فاصله حدود ۱۲ ساعت
تراستوزوماب	دوز بارگیری ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز ۱ دوره ۱ (در صورت نیاز)، سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم؛ یا ۶۰۰ میلی‌گرم زیرجلدی	وریدی یا زیرجلدی	روز ۱، هر ۲۱ روز
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روزهای ۱ تا ۱۴، هر ۲۱ روز

برنامه دوره‌ها: تراستوزوماب و کپسیتابین در دوره‌های ۲۱ روزه؛ توکاتینیب روزانه و پیوسته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

توکاتینیب: اسهال شدید ممکن است (درمان ضداسهال)؛ ALT، AST و بیلی‌روبین پیش از شروع و هر ۳ هفته؛ در نارسایی شدید کبد ۲۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز. کپسیتابین: پیش از شروع، آزمایش واریانت‌های ژن DPYD (کمبود DPD خطر سمیت شدید و کشنده دارد) مگر در نیاز به درمان فوری؛ در کلیرانس کراتینین ۳۰ تا ۵۰ میلی‌لیتر در دقیقه دوز ۲۵٪ کاهش یابد و در کمتر از ۳۰ دوز تعیین نشده است؛ ظرف ۳۰ دقیقه پس از غذا مصرف شود. منبع دوز: برچسب توکاتینیب.

در صفحه «تومورهای مغزی» · متاستاز مغزی: درمان سیستمیک با اثر داخل جمجمه

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه توکاتینیب (Tucatinib)

توکاتینیب (Tucatinib) ۳۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز، به‌همراه تراستوزوماب (Trastuzumab) با دوز بارگیری ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی در روز ۱ دوره ۱ (در صورت نیاز) و سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم در روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه (یا ۶۰۰ میلی‌گرم زیرجلدی روز ۱ هر دوره)، و کپسیتابین (Capecitabine) ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع خوراکی دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴ هر دوره ۲۱ روزه؛ تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول.

۲گروه کنترل

دارونمای خوراکی دو بار در روز به‌همراه همان تراستوزوماب و کپسیتابین (دوز و برنامه مشابه).

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA توکاتینیب (TUKYSA، DailyMed؛ بخش کارآزمایی HER2CLIMB)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان سینه HER2‌مثبت که پیش‌تر درمان شده بودند. همه بیماران در ابتدای مطالعه تصویربرداری MRI مغز داشتند و بیماران دارای متاستاز مغزی به دو دسته «فعال» یا «پایدار» طبقه‌بندی شدند. تحلیل CNS-PFS و بقای کل در همه بیماران دارای متاستاز مغزی انجام شد و نرخ پاسخ عینی داخل‌جمجمه‌ای در بیماران دارای بیماری داخل‌جمجمه‌ای قابل اندازه‌گیری ارزیابی شد.

طبق برچسب FDA: درمان قبلی با تراستوزوماب، پرتوزوماب و تراستوزوماب امتانسین؛ متاستاز مغزی، از جمله ضایعات درمان‌نشده یا در حال پیشرفت، در صورت پایداری عصبی و نبود نیاز فوری به پرتودرمانی یا جراحی مجاز بود؛ بیماری لپتومننژ خارج شد. طبق متن کامل، دگزامتازون تا ۲ میلی‌گرم در روز برای کنترل علائم مجاز بود.

نقاط پایانی

این تحلیل اکتشافی بود. بقای بدون پیشرفت در سیستم عصبی مرکزی (CNS-PFS؛ پیشرفت داخل‌جمجمه‌ای یا مرگ) و بقای کل (OS) در همه بیماران دارای متاستاز مغزی ارزیابی شد. نرخ پاسخ عینی داخل‌جمجمه‌ای تأییدشده (ORR-IC) در بیماران دارای بیماری داخل‌جمجمه‌ای قابل اندازه‌گیری ارزیابی شد. اثربخشی با اعمال معیارهای RECIST 1.1 بر ضایعات هدف سیستم عصبی مرکزی و با ارزیابی پژوهشگر سنجیده شد.

ایمنی و عوارض

اطلاعات ایمنی در چکیده این مقاله گزارش نشده است؛ برای عوارض جانبی درجه ≥۳ به متن کامل مقاله و مقاله اصلی HER2CLIMB مراجعه شود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس چکیده، این نخستین رژیمی است که در یک کارآزمایی تصادفی‌شده کنترل‌شده بهبود فعالیت ضدتوموری علیه متاستاز مغزی را در سرطان سینه HER2‌مثبت نشان داده است. این نتایج پشتوانه‌ای برای استفاده از توکاتینیب همراه با تراستوزوماب و کپسیتابین در بیماران دارای متاستاز مغزی فراهم می‌کند. وضعیت تأییدیه‌ها و توصیه‌های راهنماهای بالینی باید از منابع به‌روز بررسی شود، زیرا در چکیده ذکر نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

هدف

در مطالعه HER2CLIMB، بیماران مبتلا به سرطان سینه HER2‌مثبت (گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی) دارای متاستاز مغزی (BM) با توکاتینیب بهبود معنی‌دار آماری در بقای بدون پیشرفت (PFS) نشان دادند. ما تحلیل‌های اکتشافی اثربخشی داخل‌جمجمه‌ای و بقا را در شرکت‌کنندگان دارای متاستاز مغزی توصیف می‌کنیم.

بیماران و روش‌ها

بیماران به نسبت ۲ به ۱ به‌صورت تصادفی به توکاتینیب یا دارونما، در ترکیب با تراستوزوماب و کپسیتابین، تخصیص داده شدند. همه بیماران در ابتدای مطالعه تصویربرداری رزونانس مغناطیسی (MRI) مغز داشتند؛ بیماران دارای متاستاز مغزی به دو دسته فعال یا پایدار طبقه‌بندی شدند. تحلیل‌های اثربخشی با اعمال معیارهای RECIST 1.1 بر ضایعات هدف سیستم عصبی مرکزی و با ارزیابی پژوهشگر انجام شد. CNS-PFS (پیشرفت داخل‌جمجمه‌ای یا مرگ) و بقای کل (OS) در همه بیماران دارای متاستاز مغزی ارزیابی شد. نرخ پاسخ عینی داخل‌جمجمه‌ای تأییدشده (ORR-IC) در بیماران دارای بیماری داخل‌جمجمه‌ای قابل اندازه‌گیری ارزیابی شد.

نتایج

۲۹۱ بیمار دارای متاستاز مغزی بودند: ۱۹۸ بیمار (۴۸٪) در گروه توکاتینیب و ۹۳ بیمار (۴۶٪) در گروه کنترل. خطر پیشرفت داخل‌جمجمه‌ای یا مرگ در گروه توکاتینیب ۶۸٪ کاهش یافت (نسبت خطر [HR] ‏۰٫۳۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۲ تا ۰٫۴۸؛ P<۰٫۰۰۰۱). میانه CNS-PFS در گروه توکاتینیب ۹٫۹ ماه در برابر ۴٫۲ ماه در گروه کنترل بود. خطر مرگ در گروه توکاتینیب ۴۲٪ کاهش یافت (HR بقای کل ۰٫۵۸؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۰ تا ۰٫۸۵؛ P=۰٫۰۰۵). میانه بقای کل ۱۸٫۱ در برابر ۱۲٫۰ ماه بود. ORR-IC در گروه توکاتینیب بالاتر بود (۴۷٫۳٪؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۳٫۷٪ تا ۶۱٫۲٪) در برابر گروه کنترل (۲۰٫۰٪؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۵٫۷٪ تا ۴۳٫۷٪؛ P=۰٫۰۳).

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به سرطان سینه HER2‌مثبت دارای متاستاز مغزی، افزودن توکاتینیب به تراستوزوماب و کپسیتابین ORR-IC را دو برابر کرد، خطر پیشرفت داخل‌جمجمه‌ای یا مرگ را به میزان دو سوم کاهش داد و خطر مرگ را تقریباً به نصف کاهش داد. تا جایی که می‌دانیم، این نخستین رژیمی است که در یک کارآزمایی تصادفی‌شده کنترل‌شده، بهبود فعالیت ضدتوموری علیه متاستاز مغزی را در بیماران مبتلا به سرطان سینه HER2‌مثبت نشان داده است.

محدودیت‌ها

این تحلیل اکتشافی و محدود به زیرگروه بیماران دارای متاستاز مغزی بود. ارزیابی اثربخشی با نظر پژوهشگر انجام شد. ORR-IC فقط در بیماران دارای بیماری داخل‌جمجمه‌ای قابل اندازه‌گیری ارزیابی شد، بنابراین تعداد بیماران این تحلیل کمتر بود و فاصله‌های اطمینان پهن‌اند. اطلاعات ایمنی در چکیده گزارش نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.