کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان معدهسرطان مری

دوروالوماب پیرامون جراحی در سرطان معده و محل اتصال معده به مری

N Engl J Med · ۲۰۲۵۹۴۸ بیمار (۴۷۴ دوروالوماب + FLOT و ۴۷۴ دارونما + FLOT)

Perioperative Durvalumab in Gastric and Gastroesophageal Junction CancerJanjigian YY, Al-Batran SE, Wainberg ZA, et al. N Engl J Med. 2025. 393:217-230

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: دوروالوماب پیرامونی (پری‌اپراتیو) به‌همراه فلوئورواوراسیل، لکوورین، اگزالی‌پلاتین و دوستاکسل در آدنوکارسینوم قابل جراحی معده و محل اتصال معده به مری: نتایج نهایی بقای کلی و بقای بدون رویداد بر اساس پاسخ پاتولوژیک در یک کارآزمایی فاز ۳ جهانی، تصادفی‌شده، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و چندمرکزی (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: MATTERHORN
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، چندملیتی (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۹۴۸ بیمار (۴۷۴ دوروالوماب + FLOT و ۴۷۴ دارونما + FLOT)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT04592913

به زبان ساده

حتی با بهترین شیمی‌درمانی پیش و پس از جراحی (FLOT)، سرطان معده در بسیاری از بیماران دوباره برمی‌گردد. در این مطالعه افزودن داروی ایمنی‌درمانی دوروالوماب به FLOT، و ادامهٔ آن به‌تنهایی پس از جراحی، احتمال زنده‌ماندن بدون بازگشت یا پیشرفت بیماری در دو سال را از حدود ۵۹٪ به ۶۷٪ رساند و تعداد بیمارانی که در زمان جراحی هیچ سلول سرطانی زنده‌ای در نمونه نداشتند تقریباً ۳ برابر شد. عوارض جدی در دو گروه مشابه بود و جراحی بیماران به تأخیر نیفتاد. در تحلیل نهایی، بقای کلی نیز به نفع دوروالوماب بود.

نتایج کلیدی

۶۷٫۴٪ در برابر ۵۸٫۵٪

بقای بدون رویداد دوساله

HR رویداد یا مرگ ۰٫۷۱ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۸ تا ۰٫۸۶)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۳۱٫۵ ماه

۷۵٫۷٪ در برابر ۷۰٫۴٪

بقای کلی دوساله (تحلیل مقاله)

P=0.03 که از آستانه معناداری از پیش تعیین‌شده (P<0.0001) در این تحلیل عبور نکرد

HR ۰٫۷۸

بقای کلی (تحلیل نهایی، برچسب FDA)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۳ تا ۰٫۹۶؛ P=0.021؛ میانه در هیچ گروهی به دست نیامد

۱۹٫۲٪ در برابر ۷٫۲٪

پاسخ کامل پاتولوژیک

خطر نسبی ۲٫۶۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۸۶ تا ۳٫۹۰)

۷۱٫۶٪ در برابر ۷۱٫۲٪

عوارض درجه ۳ یا ۴

۳۴۰ در برابر ۳۳۴ بیمار

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)دوستاکسل (تاکسوتر)فلوئورواوراسیل (5-FU)دوروالوماب (ایمفینزی)

کارت دوز و برنامه درمان

دوروالوماب + FLOT (کارآزمایی MATTERHORN)

آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده و مری قابل جراحی، مرحله II تا IVA (AJCC ویرایش ۸)، ECOG ۰ تا ۱، بدون بیماری خودایمنی فعالدر صفحه «سرطان معده» · بیماری موضعی قابل جراحی: درمان پیرامون جراحی و تکمیلی

آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده و مری قابل جراحی، مرحله II تا IVA (AJCC ویرایش ۸)، ECOG ۰ تا ۱، بدون بیماری خودایمنی فعال

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیش از جراحی: ۲ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی	روز ۱
FLOT	دوزهای استاندارد FLOT (ردیف بالا)	وریدی	روز ۱ و ۱۵
پس از جراحی: ۲ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی	روز ۱
FLOT	دوزهای استاندارد FLOT (ردیف بالا)	وریدی	روز ۱ و ۱۵
نگهدارنده: تا ۱۰ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۸ روز (FLOT هر ۱۴ روز، یعنی روز ۱ و ۱۵ هر دوره)
مدت درمان: ۲ دوره پیش از جراحی؛ پس از جراحی ۲ دوره همراه FLOT و سپس دوروالوماب تک‌دارویی تا ۱۰ دوره (در مجموع حداکثر ۱۲ دوره پس از جراحی)

دوز و برنامه دوروالوماب از برچسب FDA؛ در کارآزمایی MATTERHORN بقای بدون رویداد و بقای کلی بهبود یافت. دوز تک‌تک اجزای FLOT در برچسب و چکیده‌ها جداگانه ذکر نشده و دوزهای استاندارد FLOT4 مبنا هستند.

در صفحه «سرطان معده» · بیماری موضعی قابل جراحی: درمان پیرامون جراحی و تکمیلی

دوروالوماب + FLOT (کارآزمایی MATTERHORN)

آدنوکارسینوم قابل جراحی محل اتصال مری و معده (یا معده)، مرحله II تا IVA، ECOG ۰ تا ۱در صفحه «سرطان مری» · بیماری موضعی پیشرفته: درمان با هدف بهبودی

آدنوکارسینوم قابل جراحی محل اتصال مری و معده (یا معده)، مرحله II تا IVA، ECOG ۰ تا ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
۲ دوره پیش و ۲ دوره پس از جراحی
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی	روز ۱
FLOT	دوزهای استاندارد FLOT (ردیف بالا)	وریدی	روز ۱ و ۱۵
نگهدارنده: تا ۱۰ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۸ روز (FLOT در روز ۱ و ۱۵ هر دوره)
مدت درمان: پس از جراحی در مجموع حداکثر ۱۲ دوره دوروالوماب (۲ دوره با FLOT و سپس تا ۱۰ دوره تک‌دارویی)

دوز و برنامه دوروالوماب از برچسب FDA (تأییدشده برای آدنوکارسینوم معده و محل اتصال)؛ دوز اجزای FLOT در برچسب جداگانه ذکر نشده و دوزهای استاندارد FLOT4 مبنا هستند.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری موضعی پیشرفته: درمان با هدف بهبودی

آدنوکارسینوم معده یا GEJ قابل جراحی (رژیم MATTERHORN)

پیش و پس از جراحی همراه FLOTطول هر دوره: ۲۸ روزدر صفحه «دوروالوماب (ایمفینزی)» · رژیم‌ها و دوز در سرطان‌های مجاری صفراوی، کبد، معده، آندومتر و مثانه (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

پیش و پس از جراحی همراه FLOT

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نئوادجوانت: تا ۲ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	هر ۴ هفته
پیش و پس از جراحی
FLOT	طبق پروتکل FLOT	وریدی	روزهای ۱ و ۱۵ هر دوره ۴ هفته‌ای
ادجوانت: تا ۲ دوره با FLOT، سپس تا ۱۰ دوره تک‌دارویی
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	هر ۴ هفته

طول هر دوره: ۲۸ روز
مدت درمان: حداکثر ۱۲ دوره پس از جراحی

وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم.

در صفحه «دوروالوماب (ایمفینزی)» · رژیم‌ها و دوز در سرطان‌های مجاری صفراوی، کبد، معده، آندومتر و مثانه (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱دوروالوماب + FLOT

دوروالوماب (Durvalumab) ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی در روز ۱ هر ۴ هفته، همراه با FLOT (فلوئورواوراسیل، لکوورین، اگزالی‌پلاتین و دوستاکسل) در روزهای ۱ و ۱۵ هر دورهٔ چهارهفته‌ای، به مدت ۴ دوره (۲ دوره پیش از جراحی و ۲ دوره پس از جراحی)؛ سپس دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم به‌تنهایی هر ۴ هفته تا ۱۰ دورهٔ دیگر (در مجموع حداکثر ۱۲ دوره پس از جراحی). طبق برچسب FDA، در وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم.

دوز تک‌تک اجزای FLOT در چکیده و برچسب FDA ذکر نشده است (دوزهای استاندارد FLOT در کارآزمایی FLOT4: دوستاکسل ۵۰، اگزالی‌پلاتین ۸۵، لکوورین ۲۰۰ و فلوئورواوراسیل ۲۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون ۲۴ ساعته، هر ۲ هفته).

۲دارونما + FLOT (گروه کنترل)

دارونما در روز ۱ هر ۴ هفته همراه با FLOT در روزهای ۱ و ۱۵ هر دورهٔ چهارهفته‌ای به مدت ۴ دوره (۲ دوره پیش و ۲ دوره پس از جراحی)، سپس دارونما هر ۴ هفته تا ۱۰ دورهٔ دیگر.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (NEJM 2025: دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته، ۴ دوره FLOT و سپس ۱۰ دوره) و برچسب FDA داروی Imfinzi (بخش ۲٫۲ و ۱۴٫۷: FLOT در روزهای ۱ و ۱۵ هر دورهٔ ۴ هفته‌ای)؛ دوز تک‌تک اجزای FLOT در این منابع ذکر نشده است

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری قابل‌جراحی و درمان‌نشده (طبق برچسب FDA: مرحلهٔ II تا IVA بر اساس AJCC ویرایش ۸)، با وضعیت عملکردی WHO/ECOG صفر یا ۱ و بدون مواجههٔ قبلی با ایمنی‌درمانی؛ بیماران با بیماری خودایمنی فعال یا سابقه‌دار ثبت‌شده یا مصرف داروی سرکوبگر ایمنی در ۱۴ روز پیش از شروع درمان وارد نشدند.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون رویداد (EFS).

پیامدهای ثانویه: از جمله بقای کلی (OS) و پاسخ کامل پاتولوژیک (pCR).

ایمنی و عوارض

عوارض جانبی با حداکثر درجه ۳ یا ۴ در ۳۴۰ بیمار (۷۱٫۶٪) گروه دوروالوماب و ۳۳۴ بیمار (۷۱٫۲٪) گروه دارونما گزارش شد. تأخیر در جراحی در ۱۰٫۱٪ و ۱۰٫۸٪ و تأخیر در شروع درمان پس از جراحی در ۲٫۳٪ و ۴٫۶٪ بیماران به ترتیب رخ داد؛ یعنی افزودن دوروالوماب انجام به‌موقع جراحی را مختل نکرد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس MATTERHORN، سازمان غذا و داروی آمریکا (FDA) در نوامبر ۲۰۲۵ دوروالوماب را همراه با FLOT به‌عنوان درمان پیش و پس از جراحی و سپس به‌صورت تک‌دارویی برای بزرگسالان مبتلا به آدنوکارسینوم قابل‌جراحی معده یا محل اتصال معده به مری تأیید کرد. طبق برچسب FDA، در تحلیل نهایی بقای کلی، HR مرگ ۰٫۷۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۳ تا ۰٫۹۶؛ P=0.021) بود. این نخستین رژیم ایمنی‌درمانی پیرامون جراحی با تأیید FDA در سرطان معده است. رهنمودهای ESMO ۲۰۲۲ و NCCN نسخه ۲٫۲۰۲۵ پیش از انتشار این نتایج منتشر شده‌اند؛ وضعیت این رژیم در رهنمودهای جدیدتر باید از نسخه‌های به‌روز بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

رژیم FLOT (فلوئورواوراسیل، لکوورین، اگزالی‌پلاتین و دوستاکسل) پیرامون جراحی، درمان استاندارد آدنوکارسینوم‌های قابل‌جراحی معده و محل اتصال معده به مری است، اما میزان عود همچنان بالاست. ایمنی‌درمانی به‌همراه شیمی‌درمانی ممکن است پیامدها را بهبود بخشد.

روش‌ها

در یک کارآزمایی فاز ۳، چندملیتی، دوسوکور و تصادفی، شرکت‌کنندگان مبتلا به آدنوکارسینوم قابل‌جراحی معده یا محل اتصال معده به مری را با نسبت ۱:۱ به دریافت دوروالوماب (durvalumab) با دوز ۱۵۰۰ میلی‌گرم یا دارونما هر ۴ هفته به‌همراه FLOT به مدت ۴ دوره (۲ دوره درمان پیش از جراحی و ۲ دوره درمان پس از جراحی)، و سپس دوروالوماب یا دارونما هر ۴ هفته به مدت ۱۰ دوره اختصاص دادیم. پیامد اصلی، بقای بدون رویداد بود؛ پیامدهای ثانویه شامل بقای کلی و پاسخ کامل پاتولوژیک بود.

نتایج

در مجموع ۴۷۴ شرکت‌کننده به‌طور تصادفی به گروه دوروالوماب و ۴۷۴ نفر به گروه دارونما اختصاص یافتند (میانه پیگیری ۳۱٫۵ ماه؛ دامنه میان‌چارکی ۲۶٫۷ تا ۳۶٫۶). بقای بدون رویداد دوساله (برآورد کاپلان-مایر) در گروه دوروالوماب ۶۷٫۴٪ و در گروه دارونما ۵۸٫۵٪ بود (نسبت خطر رویداد یا مرگ ۰٫۷۱؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۸ تا ۰٫۸۶؛ P<0.001). بقای کلی دوساله در گروه دوروالوماب ۷۵٫۷٪ و در گروه دارونما ۷۰٫۴٪ بود (نسبت خطر قطعه‌ای مرگ در ماه‌های ۰ تا ۱۲، ۰٫۹۹ [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۷۰ تا ۱٫۳۹] و در دورهٔ ماه ۱۲ به بعد، ۰٫۶۷ [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۰ تا ۰٫۹۰]؛ P=0.03 با آزمون لگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده [بالاتر از آستانه معناداری P<0.0001]). درصد شرکت‌کنندگان با پاسخ کامل پاتولوژیک در گروه دوروالوماب ۱۹٫۲٪ و در گروه دارونما ۷٫۲٪ بود (خطر نسبی ۲٫۶۹ [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱٫۸۶ تا ۳٫۹۰]). عوارض جانبی با حداکثر درجه ۳ یا ۴ در ۳۴۰ شرکت‌کننده (۷۱٫۶٪) در گروه دوروالوماب و ۳۳۴ نفر (۷۱٫۲٪) در گروه دارونما گزارش شد. درصد شرکت‌کنندگان با تأخیر در جراحی به ترتیب ۱۰٫۱٪ و ۱۰٫۸٪ و درصد با تأخیر در شروع درمان پس از جراحی ۲٫۳٪ و ۴٫۶٪ بود.

نتیجه‌گیری

دوروالوماب پیرامون جراحی به‌همراه FLOT در شرکت‌کنندگان مبتلا به آدنوکارسینوم قابل‌جراحی معده یا محل اتصال معده به مری، به پیامدهای بقای بدون رویداد به‌طور معنادار بهتری نسبت به FLOT به‌تنهایی منجر شد. (با حمایت مالی AstraZeneca؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه MATTERHORN: NCT04592913.)

محدودیت‌ها

در زمان انتشار مقاله، تفاوت بقای کلی هنوز به آستانه معناداری بسیار سخت‌گیرانهٔ تحلیل میانی نرسیده بود (نتیجهٔ نهایی بقای کلی بعداً در برچسب FDA گزارش شد). نقش بیان PD-L1 و وضعیت MSI در میزان سود در زیرگروه‌ها نیازمند تحلیل‌های بیشتر است. مطالعه با حمایت شرکت سازنده انجام شده است و ارزش دوروالوماب در کنار رژیم‌های دیگر (غیر از FLOT) یا در بیمارانی که جراحی اولیه می‌شوند، بررسی نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.