FOLFIRINOX پیش از جراحی در برابر جراحی فوری در سرطان قابل جراحی سر پانکراس: یک کارآزمایی تصادفی فاز ۲ و چندمرکزی

پیش‌زمینه

در بیمارانی که برای سرطان پانکراس تحت جراحی برداشت تومور قرار می‌گیرند، رژیم کمکی فلوئورواوراسیل (fluorouracil)، لکوورین (leucovorin)، ایرینوتکان (irinotecan) و اگزالی‌پلاتین (oxaliplatin) اصلاح‌شده (FOLFIRINOX) در مقایسه با رژیم‌های شیمی‌درمانی جایگزین، بقای کلی را بهبود می‌بخشد. هدف ما مقایسه کارایی و ایمنی FOLFIRINOX پیش از جراحی (نئوادجوانت) با راهبرد استاندارد جراحی فوری در بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس قابل جراحی بود.

روش‌ها

NORPACT-1 یک کارآزمایی تصادفی فاز ۲ و چندمرکزی بود که در ۱۲ بیمارستان در دانمارک، فنلاند، نروژ و سوئد انجام شد. بیماران واجد شرایط ۱۸ ساله یا بزرگ‌تر بودند، وضعیت عملکردی WHO صفر یا ۱ داشتند و تومور قابل جراحی سر پانکراس داشتند که در تصویربرداری به‌شدت مشکوک به آدنوکارسینوم پانکراس بود. شرکت‌کنندگان به‌طور تصادفی (۳:۲ پیش از اکتبر ۲۰۱۸ و ۱:۱ پس از آن) به گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی یا گروه جراحی فوری اختصاص یافتند. بیماران گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی چهار چرخه FOLFIRINOX پیش از جراحی (اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع، ایرینوتکان ۱۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع، لکوورین ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع و فلوئورواوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع بولوس و سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۴۶ ساعت در روز ۱ هر چرخه ۱۴ روزه) دریافت کردند و سپس جراحی و شیمی‌درمانی کمکی انجام شد. بیماران گروه جراحی فوری تحت جراحی قرار گرفتند و سپس شیمی‌درمانی کمکی دریافت کردند. در ابتدا، شیمی‌درمانی کمکی جمسیتابین (gemcitabine) به همراه کپسیتابین (capecitabine) بود (جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۳۰ دقیقه در روزهای ۱، ۸ و ۱۵ هر چرخه ۲۸ روزه و کپسیتابین ۸۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع دو بار در روز به مدت ۳ هفته و ۱ هفته استراحت در هر چرخه ۲۸ روزه؛ چهار چرخه در گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی و شش چرخه در گروه جراحی فوری). سپس با اصلاحیه‌ای در پروتکل، استفاده از FOLFIRINOX اصلاح‌شده کمکی مجاز شد (اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع، ایرینوتکان ۱۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع، لکوورین ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع و فلوئورواوراسیل ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۴۶ ساعت در روز ۱ هر چرخه ۱۴ روزه؛ هشت چرخه در گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی و ۱۲ چرخه در گروه جراحی فوری). تصادفی‌سازی با یک الگوریتم رایانه‌ای انجام شد که بر اساس هر مرکز شرکت‌کننده طبقه‌بندی می‌کرد و از بلوک‌های پنهان با اندازه دو تا شش استفاده می‌کرد. بیماران، پژوهشگران و اعضای تیم مطالعه از گروه درمانی آگاه بودند. پیامد اصلی بقای کلی در ۱۸ ماه بود. تحلیل‌ها در جمعیت قصد درمان (ITT) و جمعیت طبق پروتکل انجام شد. ایمنی در همه بیمارانی که به‌طور تصادفی تقسیم شدند و دست‌کم یک چرخه درمان پیش یا پس از جراحی دریافت کردند، ارزیابی شد. این کارآزمایی در ClinicalTrials.gov (NCT02919787) و EudraCT (2015-001635-21) ثبت شده و در حال انجام است.

نتایج

بین ۸ فوریه ۲۰۱۷ و ۲۱ آوریل ۲۰۲۱، ۷۷ بیمار به‌طور تصادفی به دریافت FOLFIRINOX پیش از جراحی و ۶۳ بیمار به جراحی فوری اختصاص یافتند. همه بیماران در تحلیل ITT وارد شدند. در تحلیل طبق پروتکل، ۱۷ بیمار (۲۲٪) از گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی حذف شدند (ده نفر درمان پیش از جراحی دریافت نکردند، چهار نفر آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس نداشتند و سه نفر رژیم دیگری پیش از جراحی دریافت کردند) و هشت بیمار (۱۳٪) از گروه جراحی فوری حذف شدند (هفت نفر آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس نداشتند و یک نفر تحت جراحی اکتشافی قرار نگرفت). ۶۱ نفر (۷۹٪) از ۷۷ بیمار گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی، درمان پیش از جراحی را دریافت کردند. نسبت بیماران زنده در ۱۸ ماه در تحلیل ITT در گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی ۶۰٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۴۹ تا ۷۱) در برابر ۷۳٪ (۶۲ تا ۸۴) در گروه جراحی فوری بود (p=0.032) و میانه بقای کلی در تحلیل ITT ۲۵٫۱ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۷٫۲ تا ۳۴٫۹) در برابر ۳۸٫۵ ماه (۲۷٫۶ تا دست‌نیافته) بود (نسبت خطر [HR] ۱٫۵۲ [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱٫۰۰ تا ۲٫۳۳]، log-rank p=0.050). نسبت بیماران زنده در ۱۸ ماه در تحلیل طبق پروتکل در گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی ۵۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۴۶ تا ۶۷) در برابر ۷۰٪ (۵۵ تا ۸۳) در گروه جراحی فوری بود (p=0.14) و میانه بقای کلی در جمعیت طبق پروتکل ۲۳٫۰ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۶٫۲ تا ۳۴٫۹) در برابر ۳۴٫۴ ماه (۱۹٫۴ تا دست‌نیافته) بود (HR ۱٫۴۶ [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۹۹ تا ۲٫۱۷]، log-rank p=0.058). در جمعیت ایمنی، ۴۲ نفر (۵۸٪) از ۷۳ بیمار گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی و ۱۹ نفر (۴۰٪) از ۴۷ بیمار گروه جراحی فوری دست‌کم یک عارضه جانبی درجه ۳ یا بالاتر داشتند. ۶۳ نفر (۸۲٪) از ۷۷ بیمار گروه پیش از جراحی و ۵۶ نفر (۸۹٪) از ۶۳ بیمار گروه جراحی فوری تحت برداشت تومور قرار گرفتند (p=0.24). یک مرگ ناگهانی با علت نامعلوم و یک مرگ مرتبط با کووید-۱۹ پس از چرخه اول FOLFIRINOX پیش از جراحی رخ داد. شیمی‌درمانی کمکی در ۵۱ نفر (۸۶٪) از ۵۹ بیمار با آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس برداشته‌شده در گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی و ۴۴ نفر (۹۰٪) از ۴۹ بیمار با آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس برداشته‌شده در گروه جراحی فوری آغاز شد (p=0.56). FOLFIRINOX اصلاح‌شده کمکی به ۱۳ بیمار (۲۵٪) در گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی و ۱۹ بیمار (۴۳٪) در گروه جراحی فوری داده شد. در طول شیمی‌درمانی کمکی، نوتروپنی (۱۱ بیمار [۲۲٪] در گروه FOLFIRINOX پیش از جراحی و پنج بیمار [۱۱٪] در گروه جراحی فوری) شایع‌ترین عارضه جانبی درجه ۳ یا بالاتر بود.

نتیجه‌گیری

تفسیر: این کارآزمایی فاز ۲ سود بقایی از FOLFIRINOX پیش از جراحی در آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس قابل جراحی در مقایسه با جراحی فوری نشان نداد. اجرای FOLFIRINOX پیش از جراحی با دشواری همراه بود. کارآزمایی‌های آینده درباره ترتیب درمان در آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس قابل جراحی باید مبتنی بر نشانگرهای زیستی باشند.

منابع مالی: انجمن سرطان نروژ، سازمان سلامت منطقه جنوب شرقی نروژ، بنیاد Sjöberg و کمک‌هزینه‌های پژوهشی بیمارستان دانشگاهی هلسینکی.