کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)مولتیپل میلوما
داراتوموماب، بورتزومیب، لنالیدومید و دگزامتازون برای مولتیپل میلوما
N Engl J Med · ۲۰۲۴۷۰۹ بیمار
Daratumumab, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Multiple MyelomaSonneveld P, Dimopoulos MA, Boccadoro M, et al. N Engl J Med. 2024. 390:301-313
نوع مطالعه
کارآزمایی بالینی
نام مطالعه
PERSEUS
فاز
فاز ۳
طراحی
کارآزمایی تصادفی، باز، چندمرکزی (شبکه میلومای اروپا با همکاری Janssen)
در بیماران مبتلا به میلوما که می‌توانند پیوند سلول‌های بنیادی خود را انجام دهند، درمان استاندارد ترکیب سه‌دارویی VRd بود. این مطالعه نشان داد که افزودن داروی چهارم، داراتوموماب (تزریق زیرپوستی)، پاسخ را بسیار عمیق‌تر می‌کند: سه‌چهارم بیماران به حالتی رسیدند که حتی با آزمایش‌های بسیار حساس سلول میلوما پیدا نمی‌شد و پس از ۴ سال بیش از ۸۴٪ بیماران بدون پیشرفت بیماری بودند. کاهش گلبول‌های سفید و پلاکت کمی بیشتر بود.
نتایج کلیدی
۸۴٫۳٪ در برابر ۶۷٫۷٪
بقای بدون پیشرفت ۴۸ ماهه
HR ۰٫۴۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰ تا ۰٫۵۹)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۴۷٫۵ ماه
مولتیپل میلومای تازه‌تشخیص مناسب پیوند اتولوگ (۷۰ سال و کمتر)طول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در مولتیپل میلوما
مولتیپل میلومای تازه‌تشخیص مناسب پیوند اتولوگ (۷۰ سال و کمتر)
۴ دوره القا ← جمع‌آوری سلول بنیادی، شیمی‌درمانی با دوز بالا و پیوند اتولوگ ← ۲ دوره تحکیم (طی ۱۲ هفته پس از پیوند)
در روزهای تزریق داراتوموماب، دگزامتازون به‌عنوان پیش‌دارو داده می‌شود. نگهدارنده با داراتوموماب + لنالیدومید در PERSEUS پژوهشی بود و اثر آن در برچسب اثبات‌شده تلقی نشده است.
D-VRd سپس پیوند اتولوگ و نگهدارنده D-R (کارآزمایی PERSEUS)
میلومای تازه‌تشخیص در بیماران مناسب پیوند اتولوگ (حداکثر ۷۰ سال در PERSEUS)زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «مولتیپل میلوما» · میلومای تازه‌تشخیص: بیماران مناسب پیوند
میلومای تازه‌تشخیص در بیماران مناسب پیوند اتولوگ (حداکثر ۷۰ سال در PERSEUS)
۱۰ میلی‌گرم روزانه (پس از ۳ دوره در صورت تحمل ۱۵ میلی‌گرم)
خوراکی
روز ۱ تا ۲۸ (پیوسته)
برنامه دوره‌ها
القا و تحکیم: بورتزومیب، لنالیدومید و دگزامتازون در دوره‌های ۲۸ روزه، داراتوموماب هفتگی سپس هر ۲ هفته؛ نگهدارنده: داراتوموماب هر ۴ هفته و لنالیدومید پیوسته
مدت درمان
۴ دوره القا، پیوند، ۲ دوره تحکیم (طی ۱۲ هفته پس از پیوند و پس از پیوندگیری)، سپس نگهدارنده تا پیشرفت؛ داراتوموماب پس از دست‌کم ۲۴ ماه نگهدارنده و ۱۲ ماه MRD منفی پایدار قطع می‌شود
دوزها از ثبت ClinicalTrials.gov NCT03710603 و برچسب FDA داروی DARZALEX FASPRO؛ نتایج از PERSEUS. طبق برچسب FDA، اثربخشی داراتوموماب در فاز نگهدارنده به‌طور جداگانه اثبات نشده است، هرچند رهنمود EHA-EMN ترکیب داراتوموماب و لنالیدومید را استاندارد جدید نگهدارنده می‌داند.
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
۱D-VRd (داراتوموماب + VRd)
چهار چرخه القا و دو چرخه تحکیم ۲۸ روزه (پیش و پس از شیمی‌درمانی با دوز بالا و پیوند اتولوگ):
داراتوموماب (Daratumumab) ۱۸۰۰ میلی‌گرم زیرجلدی هفتگی در چرخه‌های ۱ و ۲، سپس هر ۲ هفته در چرخه‌های ۳ تا ۶؛
بورتزومیب ۱٫۳ میلی‌گرم بر متر مربع زیرجلدی روزهای ۱، ۴، ۸ و ۱۱ (چرخه‌های ۱ تا ۶)؛
نگهدارنده: داراتوموماب هر ۴ هفته همراه با لنالیدومید ۱۰ میلی‌گرم روزانه (قابل افزایش به ۱۵ میلی‌گرم)؛ داراتوموماب در بیماران با MRD منفی پایدار به مدت ۱۲ ماه و پس از حداقل ۲۴ ماه نگهدارنده قطع می‌شد.
۲VRd
همان رژیم القا و تحکیم بدون داراتوموماب (بورتزومیب، لنالیدومید و دگزامتازون با دوزهای بالا) و پیوند اتولوگ، سپس نگهدارنده با لنالیدومید ۱۰ میلی‌گرم روزانه تا پیشرفت بیماری.
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای تازه تشخیص‌داده‌شده که کاندیدای پیوند اتولوگ سلول‌های بنیادی بودند.
نقاط پایانی
پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت.
پیامدهای ثانویه کلیدی: پاسخ کامل یا بهتر و منفی‌شدن بیماری باقیمانده اندک (MRD).
ایمنی و عوارض
عوارض درجه ۳ یا ۴ در بیشتر بیماران هر دو گروه رخ داد؛ شایع‌ترین: نوتروپنی (۶۲٫۱٪ با D-VRd در برابر ۵۱٫۰٪ با VRd) و ترومبوسیتوپنی (۲۹٫۱٪ در برابر ۱۷٫۳٪). عوارض جدی ۵۷٫۰٪ در برابر ۴۹٫۳٪.
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
بر اساس این مطالعه، D-VRd در سال ۲۰۲۴ توسط FDA و EMA برای القا و تحکیم در بیماران کاندیدای پیوند تأیید شد. رژیم چهاردارویی حاوی آنتی‌بادی ضد CD38 (D-VRd یا Isa-VRd) اکنون در رهنمودهای EHA-EMN و IMWG درمان استاندارد خط اول برای بیماران مناسب پیوند است.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
داراتوموماب (daratumumab)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال علیه CD38، برای استفاده همراه با رژیم‌های استاندارد میلوما تأیید شده است. ارزیابی داراتوموماب زیرجلدی همراه با بورتزومیب، لنالیدومید و دگزامتازون (VRd) برای درمان بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای تازه تشخیص‌داده‌شده که کاندیدای پیوند هستند، مورد نیاز است.
روش‌ها
در این کارآزمایی فاز ۳، ۷۰۹ بیمار مبتلا به مولتیپل میلومای تازه تشخیص‌داده‌شده و کاندیدای پیوند را به‌طور تصادفی به دریافت داراتوموماب زیرجلدی همراه با درمان القایی و تحکیمی VRd و درمان نگهدارنده با لنالیدومید (گروه D-VRd) یا درمان القایی و تحکیمی VRd و نگهدارنده لنالیدومید به‌تنهایی (گروه VRd) اختصاص دادیم. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت بود. پیامدهای ثانویه کلیدی، پاسخ کامل یا بهتر و وضعیت منفی بیماری باقیمانده اندک (MRD) بود.
نتایج
در میانه پیگیری ۴۷٫۵ ماه، خطر پیشرفت بیماری یا مرگ در گروه D-VRd کمتر از گروه VRd بود. درصد تخمینی بیماران بدون پیشرفت در ۴۸ ماه در گروه D-VRd ۸۴٫۳٪ و در گروه VRd ۶۷٫۷٪ بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۴۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۳۰ تا ۰٫۵۹؛ P<0.001)؛ مقدار P از مرز توقف از پیش تعیین‌شده (P = 0.0126) عبور کرد. درصد بیماران با پاسخ کامل یا بهتر در گروه D-VRd بیشتر از گروه VRd بود (۸۷٫۹٪ در برابر ۷۰٫۱٪، P<0.001) و درصد بیماران با وضعیت MRD منفی نیز بیشتر بود (۷۵٫۲٪ در برابر ۴۷٫۵٪، P<0.001). مرگ در ۳۴ بیمار گروه D-VRd و ۴۴ بیمار گروه VRd رخ داد. عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ در بیشتر بیماران هر دو گروه رخ داد؛ شایع‌ترین آن‌ها نوتروپنی (۶۲٫۱٪ با D-VRd و ۵۱٫۰٪ با VRd) و ترومبوسیتوپنی (به ترتیب ۲۹٫۱٪ و ۱۷٫۳٪) بود. عوارض جانبی جدی در ۵۷٫۰٪ بیماران گروه D-VRd و ۴۹٫۳٪ بیماران گروه VRd رخ داد.
نتیجه‌گیری
افزودن داراتوموماب زیرجلدی به درمان القایی و تحکیمی VRd و به درمان نگهدارنده لنالیدومید، سود معناداری از نظر بقای بدون پیشرفت در بیماران مبتلا به مولتیپل میلومای تازه تشخیص‌داده‌شده و کاندیدای پیوند ایجاد کرد. (با حمایت مالی شبکه میلومای اروپا با همکاری Janssen Research and Development؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه PERSEUS: NCT03710603؛ شماره EudraCT: 2018-002992-16.)
محدودیت‌ها
مطالعه باز بود. در زمان این گزارش داده‌های بقای کلی نابالغ بود. گروه D-VRd در دوره نگهدارنده نیز داراتوموماب دریافت کرد، بنابراین سهم جداگانه القا و نگهدارنده قابل تفکیک نیست. نقش پیوند در عصر رژیم‌های چهاردارویی در این مطالعه بررسی نشد.