کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان روده بزرگ (کولورکتال)

رادیوتراپی کوتاه‌مدت و سپس شیمی‌درمانی پیش از برداشتن کامل مزورکتوم (TME) در برابر شیمی‌پرتودرمانی پیش از عمل، TME و شیمی‌درمانی کمکی اختیاری در سرطان رکتوم پیشرفته موضعی (RAPIDO): کارآزمایی تصادفی، باز، فاز ۳

Lancet Oncol · ۲۰۲۱۹۲۰ بیمار تصادفی‌شده؛ ۹۱۲ بیمار واجد شرایط (۴۶۲ گروه آزمایشی، ۴۵۰ گروه استاندارد)

Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trialBahadoer RR, Dijkstra EA, van Etten B, et al. Lancet Oncol. 2021. 22:29-42

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: RAPIDO
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز، چندمرکزی (۵۴ مرکز در هلند، سوئد، اسپانیا، اسلوونی، دانمارک، نروژ و آمریکا)؛ تصادفی‌سازی ۱:۱
حجم نمونه: ۹۲۰ بیمار تصادفی‌شده؛ ۹۱۲ بیمار واجد شرایط (۴۶۲ گروه آزمایشی، ۴۵۰ گروه استاندارد)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT01558921

به زبان ساده

در سرطان رکتوم (راست‌روده) پیشرفته و پرخطر، روش قدیمی‌تر این بود که ابتدا پرتودرمانی ۵ تا ۶ هفته‌ای همراه با قرص شیمی‌درمانی انجام شود، سپس جراحی و در پایان شیمی‌درمانی. در RAPIDO همه شیمی‌درمانی پیش از جراحی و پس از یک دوره پرتودرمانی کوتاه یک‌هفته‌ای (۵ جلسه) داده شد. با این روش، احتمال بازگشت یا گسترش بیماری در ۳ سال کمتر شد (حدود ۲۴٪ در برابر ۳۰٪). البته پیگیری طولانی‌تر نشان داد که بازگشت موضعی بیماری در لگن با این روش کمی بیشتر است؛ بنابراین انتخاب روش باید در جلسه چندتخصصی و بر اساس ویژگی‌های تومور انجام شود.

نتایج کلیدی

۲۳٫۷٪ در برابر ۳۰٫۴٪

شکست درمان مرتبط با بیماری در ۳ سال

HR ۰٫۷۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۰ تا ۰٫۹۵)؛ p=0.019؛ میانه پیگیری ۴٫۶ سال

۱۸٪ در برابر ۹٪

اسهال درجه ۳ یا بالاتر در درمان پیش از عمل

۸۱ از ۴۶۰ در برابر ۴۱ از ۴۴۱ بیمار

۱۰٪ در برابر ۶٪

عود موضعی-ناحیه‌ای پس از برداشتن R0/R1 (پیگیری ۵ ساله، Dijkstra و همکاران، Ann Surg 2023)

۴۴ از ۴۳۱ در برابر ۲۶ از ۴۲۸؛ P=0.027 — افزایش عود موضعی در گروه آزمایشی

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

پرتودرمانی کوتاه‌مدت سپس CAPOX یا FOLFOX4 (RAPIDO)

آدنوکارسینوم رکتوم موضعی پیشرفته پرخطر در MRI (دست‌کم یکی از: cT4a/b، تهاجم عروقی خارج‌دیواره‌ای، cN2، درگیری فاسیای مزورکتال یا غدد لنفاوی جانبی بزرگ)؛ ECOG ۰–۱در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان رکتوم موضعی پیشرفته: درمان نئوادجوانت کامل (TNT) و ایمنی‌درمانی

آدنوکارسینوم رکتوم موضعی پیشرفته پرخطر در MRI (دست‌کم یکی از: cT4a/b، تهاجم عروقی خارج‌دیواره‌ای، cN2، درگیری فاسیای مزورکتال یا غدد لنفاوی جانبی بزرگ)؛ ECOG ۰–۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
مرحله ۱
پرتودرمانی کوتاه‌مدت	۵ × ۵ گری	لگن	حداکثر طی ۸ روز
مرحله ۲: ۶ دوره CAPOX (هر ۲۱ روز)
اگزالی‌پلاتین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روزهای ۱ تا ۱۴
یا مرحله ۲: ۹ دوره FOLFOX4 (هر ۱۴ روز)
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
لکوورین	۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱ و ۲
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس، سپس ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع طی ۲۲ ساعت	وریدی	روزهای ۱ و ۲

طول هر دوره: CAPOX هر ۲۱ روز؛ FOLFOX4 هر ۱۴ روز
مدت درمان: پرتودرمانی، سپس ۶ دوره CAPOX یا ۹ دوره FOLFOX4، سپس برداشتن کامل مزورکتوم (TME)

دوزها و برنامه از مقاله RAPIDO.

در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان رکتوم موضعی پیشرفته: درمان نئوادجوانت کامل (TNT) و ایمنی‌درمانی

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه آزمایشی: رادیوتراپی کوتاه‌مدت + شیمی‌درمانی و سپس TME

رادیوتراپی کوتاه‌مدت ۵ × ۵ گری (حداکثر طی ۸ روز)، سپس ۶ چرخه CAPOX (کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز، روزهای ۱ تا ۱۴؛ اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۱؛ استراحت روزهای ۱۵ تا ۲۱) یا ۹ چرخه FOLFOX4 (اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روز ۱؛ لکوورین ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی روزهای ۱ و ۲؛ فلوئورواوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع بولوس و ۶۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۲۲ ساعت در روزهای ۱ و ۲؛ استراحت روزهای ۳ تا ۱۴)، سپس برداشتن کامل مزورکتوم (TME).

۲گروه استاندارد: شیمی‌پرتودرمانی، TME و شیمی‌درمانی کمکی اختیاری

رادیوتراپی ۲۸ جلسه ۱٫۸ گری تا ۵۰٫۴ گری یا ۲۵ جلسه ۲ گری تا ۵۰ گری همراه با کپسیتابین خوراکی ۸۲۵ میلی‌گرم بر متر مربع دو بار در روز، سپس TME و در صورت سیاست بیمارستان، شیمی‌درمانی کمکی با ۸ چرخه CAPOX یا ۱۲ چرخه FOLFOX4.

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوزها و برنامه‌ها از چکیده منتشرشده مقاله (Lancet Oncol 2021) که رژیم‌ها را به‌طور کامل ذکر کرده است

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان (۱۸ سال یا بیشتر) با ECOG صفر یا ۱ و آدنوکارسینوم رکتوم اولیه، تازه تشخیص‌داده‌شده و پیشرفته موضعی که در MRI لگن «پرخطر» بود؛ یعنی دست‌کم یکی از این معیارها: cT4a یا cT4b، تهاجم عروقی خارج‌دیواره‌ای (EMVI)، cN2، درگیری فاسیای مزورکتال، یا بزرگی غدد لنفاوی جانبی.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: شکست درمان مرتبط با بیماری در ۳ سال (نخستین رخداد عود موضعی-ناحیه‌ای، متاستاز دوردست، تومور اولیه جدید کولورکتال یا مرگ مرتبط با درمان) در جمعیت قصد درمان.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر در درمان پیش از عمل در هر دو گروه اسهال بود (۱۸٪ در گروه آزمایشی در برابر ۹٪ در گروه استاندارد). در گروه استاندارد، سمیت عصبی در طول شیمی‌درمانی کمکی در ۹٪ (۱۶ از ۱۸۷) رخ داد. عوارض جدی در ۳۸٪ گروه آزمایشی و در گروه استاندارد در ۳۴٪ بیماران با یا بدون شیمی‌درمانی کمکی رخ داد. در هر گروه ۴ مرگ مرتبط با درمان گزارش شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

RAPIDO همراه با PRODIGE 23 مفهوم «درمان کامل پیش از عمل» (TNT) را در سرطان رکتوم پرخطر تثبیت کرد. رهنمود ESMO سرطان رکتوم موضعی (۲۰۲۵) توصیه می‌کند TNT برای تومورهای یک‌سوم میانی یا تحتانی با معیارهای پرخطر ارائه شود [I, A] و پرتودرمانی می‌تواند به‌صورت شیمی‌پرتودرمانی طولانی یا رادیوتراپی کوتاه‌مدت (۲۵ گری در ۵ جلسه) باشد [I, A]. پیگیری ۵ ساله (Ann Surg 2023) افزایش عود موضعی پس از برداشتن R0/R1 را در گروه آزمایشی نشان داد (۱۰٪ در برابر ۶٪) در حالی که کاهش متاستاز دوردست حفظ شد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

عود سیستمیک همچنان مشکل عمده‌ای در سرطان رکتوم پیشرفته موضعی است. کارآزمایی RAPIDO با استفاده از رادیوتراپی کوتاه‌مدت و سپس شیمی‌درمانی و جراحی با تأخیر، در پی کاهش متاستازهای دوردست بدون به خطر انداختن کنترل موضعی-ناحیه‌ای بود.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ چندمرکزی، باز، تصادفی و کنترل‌شده، شرکت‌کنندگان از ۵۴ مرکز در هلند، سوئد، اسپانیا، اسلوونی، دانمارک، نروژ و آمریکا وارد شدند. بیماران در صورتی واجد شرایط بودند که ۱۸ سال یا بیشتر سن، وضعیت عملکردی ECOG صفر تا ۱ و آدنوکارسینوم رکتوم اولیه، تازه تشخیص‌داده‌شده و پیشرفته موضعی تأییدشده با بیوپسی داشتند که در MRI لگن پرخطر طبقه‌بندی شده بود (با دست‌کم یکی از معیارهای زیر: مرحله تومور بالینی cT4a یا cT4b، تهاجم عروقی خارج‌دیواره‌ای، مرحله گرهی بالینی cN2، درگیری فاسیای مزورکتال، یا بزرگی غدد لنفاوی جانبی)، از نظر روانی و جسمی برای شیمی‌درمانی مناسب بودند و می‌توانستند طی ۵ هفته پیش از تصادفی‌سازی مرحله‌بندی شوند. شرکت‌کنندگان واجد شرایط به نسبت ۱:۱ با یک سامانه مدیریتی با طراحی بلوک‌های با اندازه تصادفی متغیر (هر بلوک ۲ تا ۴ تخصیص)، با طبقه‌بندی بر اساس مرکز، وضعیت ECOG، مرحله cT و مرحله cN، به گروه آزمایشی یا گروه درمان استاندارد اختصاص یافتند. همه پژوهشگران تا رسیدن به تعداد از پیش تعیین‌شده رویدادها نسبت به پیامد اصلی کور ماندند. بیماران گروه آزمایشی رادیوتراپی کوتاه‌مدت (۵ × ۵ گری طی حداکثر ۸ روز) و سپس شش چرخه شیمی‌درمانی CAPOX (کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴، اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روز ۱ و فاصله بدون شیمی‌درمانی در روزهای ۱۵ تا ۲۱) یا نه چرخه FOLFOX4 (اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روز ۱، لکوورین [فولینیک اسید] ۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روزهای ۱ و ۲، سپس فلوئورواوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی بولوس و فلوئورواوراسیل ۶۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی طی ۲۲ ساعت در روزهای ۱ و ۲ و فاصله بدون شیمی‌درمانی در روزهای ۳ تا ۱۴) و پس از آن برداشتن کامل مزورکتوم دریافت کردند. انتخاب CAPOX یا FOLFOX4 به صلاحدید پزشک یا سیاست بیمارستان بود. بیماران گروه استاندارد ۲۸ جلسه روزانه ۱٫۸ گری تا ۵۰٫۴ گری یا ۲۵ جلسه ۲٫۰ گری تا ۵۰٫۰ گری (به صلاحدید پزشک یا سیاست بیمارستان) همراه با کپسیتابین خوراکی ۸۲۵ میلی‌گرم بر متر مربع دو بار در روز دریافت کردند و سپس برداشتن کامل مزورکتوم و در صورت سیاست بیمارستان، شیمی‌درمانی کمکی با هشت چرخه CAPOX یا ۱۲ چرخه FOLFOX4 انجام شد. پیامد اصلی، شکست درمان مرتبط با بیماری در ۳ سال بود که به‌صورت نخستین رخداد شکست موضعی-ناحیه‌ای، متاستاز دوردست، تومور اولیه جدید کولورکتال یا مرگ مرتبط با درمان تعریف و در جمعیت قصد درمان ارزیابی شد. ایمنی بر اساس قصد درمان ارزیابی شد. این مطالعه در EudraCT (2010-023957-12) و ClinicalTrials.gov (NCT01558921) ثبت شده و پایان یافته است.

یافته‌ها

بین ۲۱ ژوئن ۲۰۱۱ و ۲ ژوئن ۲۰۱۶، ۹۲۰ بیمار وارد و به‌طور تصادفی به یک درمان اختصاص یافتند که ۹۱۲ نفر از آن‌ها واجد شرایط بودند (۴۶۲ نفر در گروه آزمایشی و ۴۵۰ نفر در گروه استاندارد). میانه پیگیری ۴٫۶ سال (دامنه میان‌چارکی ۳٫۵ تا ۵٫۵) بود. در ۳ سال پس از تصادفی‌سازی، احتمال تجمعی شکست درمان مرتبط با بیماری در گروه آزمایشی ۲۳٫۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۹٫۸ تا ۲۷٫۶) در برابر ۳۰٫۴٪ (۲۶٫۱ تا ۳۴٫۶) در گروه استاندارد بود (نسبت خطر ۰٫۷۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۶۰ تا ۰٫۹۵؛ p=0.019). شایع‌ترین عارضه درجه ۳ یا بالاتر در طول درمان پیش از عمل در هر دو گروه اسهال بود (۸۱ [۱۸٪] از ۴۶۰ بیمار در گروه آزمایشی و ۴۱ [۹٪] از ۴۴۱ بیمار در گروه استاندارد) و در گروه استاندارد، سمیت عصبی در طول شیمی‌درمانی کمکی (۱۶ [۹٪] از ۱۸۷ بیمار). عوارض جدی در ۱۷۷ (۳۸٪) از ۴۶۰ شرکت‌کننده گروه آزمایشی و در گروه استاندارد در ۸۷ (۳۴٪) از ۲۵۴ بیمار بدون شیمی‌درمانی کمکی و ۶۴ (۳۴٪) از ۱۸۷ بیمار با شیمی‌درمانی کمکی رخ داد. مرگ مرتبط با درمان در چهار شرکت‌کننده گروه آزمایشی (یک ایست قلبی، یک آمبولی ریه، دو عارضه عفونی) و چهار شرکت‌کننده گروه استاندارد (یک آمبولی ریه، یک سپسیس نوتروپنیک، یک آسپیراسیون، یک خودکشی ناشی از افسردگی شدید) رخ داد.

تفسیر

کاهش مشاهده‌شده در احتمال شکست درمان مرتبط با بیماری در گروه آزمایشی احتمالاً نشان‌دهنده کارایی بیشتر شیمی‌درمانی پیش از عمل در مقایسه با شیمی‌درمانی کمکی در این شرایط است. بنابراین، درمان آزمایشی را می‌توان به‌عنوان استاندارد جدید درمان در سرطان رکتوم پیشرفته موضعی پرخطر در نظر گرفت.

منبع مالی

بنیاد سرطان هلند، انجمن سرطان سوئد، وزارت اقتصاد و رقابت‌پذیری اسپانیا و شبکه پژوهش بالینی اسپانیا.

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ شیمی‌درمانی کمکی در گروه استاندارد اختیاری و وابسته به سیاست بیمارستان بود؛ بقای کلی تفاوتی نشان نداد؛ افزایش عود موضعی در پیگیری طولانی‌تر گروه آزمایشی.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.