کارآزمایی بالینیلنفوم

درمان تطبیقی هدایت‌شده با PET-CT میانی در لنفوم هوچکین پیشرفته

N Engl J Med · ۲۰۱۶۱۲۱۴ بیمار ثبت‌نام‌شده؛ ۱۱۱۹ بیمار با PET-CT میانی طبق پروتکل که ۹۳۷ نفر (۸۳٫۷٪) یافته منفی داشتند

Adapted Treatment Guided by Interim PET-CT Scan in Advanced Hodgkin’s LymphomaJohnson P, Federico M, Kirkwood A, Fosså A, Berkahn L, Carella A, et al. N Engl J Med. 2016. 374:2419-2429

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: RATHL
طراحی: <p>کارآزمایی تصادفی‌شده با طراحی غیربرتری و درمان تطبیقی بر پایه پاسخ در PET-CT میانی (پس از ۲ دوره ABVD)</p>
حجم نمونه: ۱۲۱۴ بیمار ثبت‌نام‌شده؛ ۱۱۱۹ بیمار با PET-CT میانی طبق پروتکل که ۹۳۷ نفر (۸۳٫۷٪) یافته منفی داشتند
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۶
شناسه کارآزمایی: NCT00678327

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین پیشرفته پس از دو دوره شیمی‌درمانی اولیه (ABVD) اسکن PET-CT شدند تا پاسخ زودهنگام آنان سنجیده شود. در بیشتر بیماران (حدود ۸۴٪) اسکن منفی بود و حذف داروی بلئومایسین از ادامه درمان، نتیجه درمان را تقریباً مشابه نگه داشت و عوارض ریوی را کمتر کرد. بیمارانی که اسکن مثبت داشتند به رژیم قوی‌تری (BEACOPP) منتقل شدند. تصمیم درباره درمان باید همیشه با پزشک معالج گرفته شود.

نتایج کلیدی

۹۳۷ از ۱۱۱۹ بیمار (۸۳٫۷٪)

PET-CT میانی منفی

بیمارانی که PET-CT میانی را طبق پروتکل انجام دادند

۸۵٫۷٪ در برابر ۸۴٫۴٪

بقای بدون پیشرفت ۳ ساله (ABVD در برابر AVD)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۲٫۱ تا ۸۸٫۶ در برابر ۸۰٫۷ تا ۸۷٫۵؛ میانه پیگیری ۴۱ ماه

۹۷٫۲٪ در برابر ۹۷٫۶٪

بقای کلی ۳ ساله (ABVD در برابر AVD)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹۵٫۱ تا ۹۸٫۴ در برابر ۹۵٫۶ تا ۹۸٫۷

۱٫۶ واحد درصد

تفاوت مطلق بقای بدون پیشرفت ۳ ساله (ABVD منهای AVD)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۲- تا ۵٫۳؛ کمی کوتاه از حد غیربرتری مشخص‌شده

۱۷۲ بیمار؛ ۷۴٫۴٪ با PET-CT سوم منفی

بیماران با PET میانی مثبت که BEACOPP گرفتند

بقای بدون پیشرفت ۳ ساله ۶۷٫۵٪ و بقای کلی ۸۷٫۸٪

بقای بدون پیشرفت ۳ ساله ۸۲٫۶٪؛ بقای کلی ۹۵٫۸٪

کل بیماران

۶۲ بیمار طی کارآزمایی فوت کردند (۲۴ نفر به‌علت لنفوم هوچکین)

داروهای این مطالعه:دوکسوروبیسین (آدریامایسین)سیکلوفسفامید (اندوکسان)فیلگراستیم (نوپوژن)

کارت دوز و برنامه درمان

ABVD با هدایت PET (رویکرد RATHL) و ABVD در مرحله محدود

هوچکین کلاسیک پیشرفته (رویکرد تطبیقی با PET میانی)؛ در مرحله محدود: گروه کم‌خطر ۲ دوره ABVD و سپس پرتودرمانی ۲۰ گری؛ در رویکرد کم‌شدت گروه پرخطر یا بالای ۶۰ سال، ۴ دوره A(B)VD و پرتودرمانی ۳۰ گریطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم هوچکین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوکسوروبیسین	۲۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ و ۱۵
بلئومایسین	۱۰ واحد/مترمربع	وریدی	روز ۱ و ۱۵
وین‌بلاستین	۶ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ و ۱۵
داکاربازین	۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ و ۱۵

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: بیماری پیشرفته: ۲ دوره ABVD سپس PET-CT میانی؛ PET منفی: ۴ دوره AVD (حذف بلئومایسین)؛ PET مثبت: تشدید به BEACOPP افزایش‌یافته

دوزها از ثبت ClinicalTrials.gov کارآزمایی ECHELON-1 (بازوی ABVD)؛ رویکرد تطبیقی از RATHL و برنامه مرحله محدود از رهنمود EHA. در RATHL حذف بلئومایسین پس از PET منفی عوارض ریوی را کاهش داد بدون کاهش معنی‌دار اثربخشی، و در بیماران با PET میانی منفی پرتودرمانی توصیه نشد.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم هوچکین

BEACOPP افزایش‌یافته (eBEACOPP)

هوچکین محدود نامطلوب در بیماران ۶۰ سال و کمتر (۲ دوره eBEACOPP و سپس ۲ دوره ABVD)؛ تشدید درمان پس از PET میانی مثبت با ABVDطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم هوچکین

هوچکین محدود نامطلوب در بیماران ۶۰ سال و کمتر (۲ دوره eBEACOPP و سپس ۲ دوره ABVD)؛ تشدید درمان پس از PET میانی مثبت با ABVD

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اتوپوزید	۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ تا ۳
دوکسوروبیسین	۳۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
سیکلوفسفامید	۱۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
بلئومایسین	۱۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۸
وین‌کریستین	۱٫۴ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۸
پروکاربازین	۱۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	خوراکی	روز ۱ تا ۷
پردنیزون	۴۰ میلی‌گرم/مترمربع	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: مرحله محدود نامطلوب: ۲ دوره و سپس ۲ دوره ABVD؛ پرتودرمانی ۳۰ گری فقط در PET مثبت پایان شیمی‌درمانی

دوزها از چکیده کارآزمایی HD21 (بازوی eBEACOPP)؛ جایگاه در مرحله محدود از رهنمود EHA. نسخه تسریع‌شده (BEACOPP-14) با حمایت فاکتور رشد گلبولی به کار می‌رود. eBEACOPP خطر ناباروری دائمی، خستگی طولانی و میلودیسپلازی یا لوسمی حاد را دارد.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: لنفوم هوچکین

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه ABVD (PET میانی منفی)

همه بیماران ابتدا ۲ دوره ABVD گرفتند؛ پس از PET-CT میانی منفی (امتیاز ۱ تا ۳ در مقیاس ۵ امتیازی، ۹ تا ۱۳ روز پس از روز ۱۵ دوره دوم)، ۴ دوره دیگر ABVD هر ۲۸ روز: دوکسوروبیسین ۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع، بلئومایسین ۱۰٬۰۰۰ واحد بین‌المللی بر مترمربع، وین‌بلاستین ۶ میلی‌گرم بر مترمربع و داکاربازین ۳۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع، همه وریدی در روزهای ۱ و ۱۵ (جمعاً ۶ دوره).

دوز کامل و طبق برنامه، بدون تأخیر یا کاهش دوز برای سمیت خونی؛ سقف‌گذاری دوز مجاز نبود (به‌جز چاقی شدید: وزن ایدئال، ولی نه کمتر از ۸۵٪ دوز محاسبه‌شده با وزن واقعی)؛ G-CSF به‌طور روتین توصیه نمی‌شد. بیلی‌روبین ۱٫۷ تا ۲٫۵ برابر حد بالای طبیعی: ۵۰٪ دوز دوکسوروبیسین و وین‌بلاستین؛ ۲٫۵ تا ۴٫۰ برابر: ۲۵٪ دوز. ایلئوس درجه ۳ یا بالاتر: تأخیر تا بهبود و ادامه وین‌بلاستین با ۷۵٪ دوز. هر بیمار با تنگی نفس پیش از دوز بعدی بلئومایسین عکس قفسه سینه و آزمون عملکرد ریه انجام می‌داد؛ بلئومایسین فقط با شواهد بالینی یا رادیوگرافیک ارتشاح یا فیبروز ریه یا افت ظرفیت انتشار به کمتر از ۵۰٪ مقدار پیش‌بینی‌شده قطع می‌شد. پرتودرمانی تحکیمی توصیه نمی‌شد.

۲گروه AVD (PET میانی منفی)

پس از ۲ دوره ABVD (با همان دوزها) و PET-CT میانی منفی، ۴ دوره AVD هر ۲۸ روز: دوکسوروبیسین ۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع، وین‌بلاستین ۶ میلی‌گرم بر مترمربع و داکاربازین ۳۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع، همه وریدی در روزهای ۱ و ۱۵ (حذف بلئومایسین). همان قواعد دوز کامل، تعدیل کبدی و تعدیل وین‌بلاستین برای ایلئوس. در بیماران با PET میانی منفی پرتودرمانی توصیه نشد.

۳گروه PET میانی مثبت (غیرتصادفی)

تشدید به BEACOPP به انتخاب ازپیش‌تعیین‌شده هر مرکز (از ۱۸۲ بیمار با PET میانی مثبت، ۹۴ نفر BEACOPP-14 و ۷۸ نفر BEACOPP افزایش‌یافته)؛ نخستین دوره ظرف ۶ هفته از آخرین دوز ABVD.

BEACOPP-14 (هر ۱۴ روز): دوکسوروبیسین ۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی روز ۱؛ سیکلوفسفامید ۶۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی روز ۱؛ اتوپوزید ۱۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی روز ۱ تا ۳؛ پروکاربازین ۱۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع خوراکی روز ۱ تا ۷؛ پردنیزولون ۸۰ میلی‌گرم بر مترمربع خوراکی روز ۱ تا ۷؛ بلئومایسین ۱۰٬۰۰۰ واحد بر مترمربع وریدی روز ۸؛ وین‌کریستین ۱٫۴ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی روز ۸ (حداکثر ۲ میلی‌گرم)؛ G-CSF ‏۲۶۳ یا ۳۰۰ میکروگرم (یا معادل) زیرجلدی روز ۹ تا ۱۳، یا یک دوز پگ‌فیلگراستیم.

BEACOPP افزایش‌یافته (هر ۲۱ روز): دوکسوروبیسین ۳۵ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی روز ۱؛ سیکلوفسفامید ۱۲۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی روز ۱؛ اتوپوزید ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی روز ۱ تا ۳؛ پروکاربازین ۱۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع خوراکی روز ۱ تا ۷؛ پردنیزولون ۴۰ میلی‌گرم بر مترمربع خوراکی روز ۱ تا ۱۴؛ بلئومایسین ۱۰٬۰۰۰ واحد بر مترمربع وریدی روز ۸؛ وین‌کریستین ۱٫۴ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی روز ۸ (حداکثر ۲ میلی‌گرم)؛ G-CSF ‏۲۶۳ یا ۳۰۰ میکروگرم (یا معادل) زیرجلدی از روز ۹ تا بهبود شمارش، یا یک دوز پگ‌فیلگراستیم.

PET-CT سوم پس از ۴ دوره BEACOPP-14 یا ۳ دوره BEACOPP افزایش‌یافته؛ در صورت منفی بودن، ۲ دوره دیگر BEACOPP-14 یا ۱ دوره دیگر BEACOPP افزایش‌یافته؛ در صورت مثبت بودن، درمان نجات طبق پروتکل محلی. دوره بعد به شرط گلبول سفید بیش از ۲٫۵×۱۰^۹ در لیتر و پلاکت بیش از ۸۰×۱۰^۹ در لیتر آغاز می‌شد و داروهای روز ۸ با دوز کامل و صرف‌نظر از شمارش داده می‌شد. در BEACOPP افزایش‌یافته، پس از هر سمیت ازپیش‌تعریف‌شده (لکوپنی درجه ۴ بیش از ۴ روز، ترومبوسیتوپنی درجه ۴، عفونت، موکوزیت یا عارضه‌ای که ۲ هفته تأخیر لازم داشت) دوز سیکلوفسفامید و اتوپوزید یک سطح در مقیاس ۵ سطحی کاهش می‌یافت (سیکلوفسفامید ۱۲۵۰، ۱۱۰۰، ۹۵۰، ۸۰۰، ۶۵۰ و اتوپوزید ۲۰۰، ۱۷۵، ۱۵۰، ۱۲۵، ۱۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع)؛ با سمیت در ۲ دوره پیاپی، دوز استاندارد برای همه دوره‌های بعدی. پرتودرمانی به نواحی دارای جذب FDG در پایان شیمی‌درمانی مجاز بود.

منبع جزئیات رژیم درمانی: پروتکل کارآزمایی RATHL نسخه ۵٫۱ (۲۰ سپتامبر ۲۰۱۳؛ مرکز کارآزمایی‌های سرطان UCL) و متن کامل مقاله (PMC4961236)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ ساله یا بزرگ‌تر با لنفوم هوچکین کلاسیک پیشرفته درمان‌نشده (تأیید بافت‌شناسی) که توان دریافت دوره کامل شیمی‌درمانی ترکیبی را داشتند. بیماری پیشرفته: مرحله IIB تا IV آن آربور، یا مرحله IIA با ویژگی نامطلوب (توده حجیم بیش از ۳۳٪ قطر قفسه سینه یا بیش از ۱۰ سانتی‌متر در جای دیگر، یا دست‌کم سه ناحیه درگیر). همه بیماران پیش از درمان PET-CT پایه داشتند.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی: تفاوت نرخ بقای بدون پیشرفت ۳ ساله بین دو گروه تصادفی‌شده، به‌صورت مقایسه غیربرتری برای رد تفاوت ۵ واحد درصد یا بیشتر. در چکیده، بقای کلی و عوارض تنفسی نیز گزارش شده‌اند.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا ۴ در دوره‌های ۳ تا ۶ (ABVD در برابر AVD): هر عارضه درجه ۳–۴: ۶۹٪ در برابر ۶۵٪؛ نوتروپنی ۵۹٪ در برابر ۵۹٪؛ نوتروپنی تب‌دار ۵٪ در برابر ۲٪؛ هر عفونت ۱۵٪ در برابر ۱۰٪؛ عوارض ریوی یا تنفسی ۳٪ در برابر ۱٪ (تنگی نفس ۲٪ در برابر کمتر از ۰٫۵٪؛ پنومونیت ۱٪ در برابر کمتر از ۰٫۵٪)؛ ترومبوز یا آمبولی ۴٪ در برابر ۲٪. کاهش ظرفیت انتشار ریه برای مونوکسید کربن (DLco) از پایه تا پایان درمان با ABVD ۷٫۴ واحد درصد بیشتر بود (P<۰٫۰۰۱) و این تفاوت در ۱ سال (۴٫۶ واحد درصد؛ P=۰٫۰۰۳) باقی ماند. با BEACOPP-14 و BEACOPP افزایش‌یافته، عارضه درجه ۳–۴ در ۸۰٪ و ۸۳٪، نوتروپنی تب‌دار در ۱۱٪ و ۲۶٪ و ترومبوسیتوپنی درجه ۳–۴ در ۱۹٪ و ۴۲٪ رخ داد (متن کامل مقاله، جدول ۳).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این مطالعه نشان می‌دهد PET-CT میانی پس از دو دوره ABVD می‌تواند برای تطبیق درمان لنفوم هوچکین پیشرفته به‌کار رود؛ در بیماران با یافته منفی، حذف بلئومایسین عوارض ریوی را کاهش داد و اثربخشی به‌طور معنی‌داری کمتر نشد، هرچند نتایج اندکی کمتر از حد غیربرتری مشخص‌شده بود. جایگاه این راهبرد در رهنمودهای فعلی باید در آخرین نسخه رهنمودها بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ما PET-CT (توموگرافی گسیل پوزیترون ـ توموگرافی کامپیوتری) میانی را به‌عنوان معیاری برای پاسخ زودهنگام به شیمی‌درمانی، به‌منظور هدایت درمان بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین پیشرفته، آزمودیم.

روش‌ها

بیماران مبتلا به لنفوم هوچکین کلاسیک پیشرفته با تشخیص جدید، PET-CT پایه انجام دادند، دو دوره شیمی‌درمانی ABVD (دوکسوروبیسین، بلئومایسین، وین‌بلاستین و داکاربازین) دریافت کردند و سپس PET-CT میانی انجام دادند. تصاویر به‌صورت متمرکز و با مقیاس ۵ نقطه‌ای برای یافته‌های PET بازبینی شدند. بیمارانی که پس از دو دوره یافته PET منفی داشتند، به‌صورت تصادفی برای ادامه ABVD (گروه ABVD) یا حذف بلئومایسین (گروه AVD) در دوره‌های ۳ تا ۶ تخصیص یافتند. آنان که پس از دو دوره یافته PET مثبت داشتند، BEACOPP (بلئومایسین، اتوپوزید، دوکسوروبیسین، سیکلوفسفامید، وین‌کریستین، پروکاربازین و پردنیزون) دریافت کردند. برای بیماران با یافته‌های منفی در اسکن میانی، پرتودرمانی توصیه نشد. نقطه پایانی اصلی، تفاوت نرخ بقای بدون پیشرفت ۳ ساله بین گروه‌های تصادفی‌شده بود؛ یک مقایسه غیربرتری برای رد تفاوت ۵ واحد درصد یا بیشتر.

نتایج

در مجموع ۱۲۱۴ بیمار ثبت‌نام شدند؛ از ۱۱۱۹ بیماری که طبق پروتکل PET-CT میانی انجام دادند، ۹۳۷ نفر (۸۳٫۷٪) یافته منفی داشتند. با میانه پیگیری ۴۱ ماه، نرخ بقای بدون پیشرفت و بقای کلی ۳ ساله در گروه ABVD به‌ترتیب ۸۵٫۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۲٫۱ تا ۸۸٫۶) و ۹۷٫۲٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹۵٫۱ تا ۹۸٫۴) بود؛ نرخ‌های متناظر در گروه AVD ۸۴٫۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۰٫۷ تا ۸۷٫۵) و ۹۷٫۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۹۵٫۶ تا ۹۸٫۷) بود. تفاوت مطلق نرخ بقای بدون پیشرفت ۳ ساله (ABVD منهای AVD) ۱٫۶ واحد درصد بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۲- تا ۵٫۳). عوارض تنفسی در گروه ABVD شدیدتر از گروه AVD بود. BEACOPP برای ۱۷۲ بیمار با یافته مثبت در اسکن میانی تجویز شد و ۷۴٫۴٪ از آنان در PET-CT سوم یافته منفی داشتند؛ نرخ بقای بدون پیشرفت ۳ ساله ۶۷٫۵٪ و نرخ بقای کلی ۸۷٫۸٪ بود. در مجموع ۶۲ بیمار طی کارآزمایی فوت کردند (۲۴ نفر به‌علت لنفوم هوچکین)، با نرخ بقای بدون پیشرفت ۳ ساله ۸۲٫۶٪ و نرخ بقای کلی ۹۵٫۸٪.

نتیجه‌گیری

اگرچه نتایج اندکی کمتر از حد غیربرتری مشخص‌شده است، حذف بلئومایسین از رژیم ABVD پس از یافته‌های منفی PET میانی، نسبت به ادامه ABVD به بروز کمتر عوارض سمی ریوی انجامید، بدون کاهش معنی‌دار اثربخشی. (حمایت مالی: Cancer Research UK و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT00678327.)

محدودیت‌ها

نتایج اندکی کمتر از حد غیربرتری مشخص‌شده (۵ واحد درصد) بود (حد پایین فاصله اطمینان ۳٫۲- تا حد بالای ۵٫۳). میانه پیگیری ۴۱ ماه است. گروه PET مثبت تصادفی‌سازی نشد. سایر محدودیت‌ها در چکیده ذکر نشده و باید در متن کامل مقاله بررسی شوند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.