کپسیتابین و اگزالی‌پلاتین در سرطان پیشرفته مری و معده (esophagogastric)
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- نام مطالعه
- REAL-2
- طراحی
- کارآزمایی تصادفی‌شده با طرح دو در دو (۲×۲) و هدف اصلی عدم‌پایین‌تری (noninferiority) از نظر بقای کلی
- حجم نمونه
- ۱۰۰۲ بیمار
- منبع
- N Engl J Med · ۲۰۰۸
به زبان ساده
در این مطالعه ۱۰۰۲ بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته مری یا معده که هنوز درمان نشده بودند، یکی از چهار رژیم شیمی‌درمانی را دریافت کردند. نتایج نشان داد قرص خوراکی کپسیتابین می‌تواند جایگزین فلوئورواوراسیل انفوزیونی شود و اگزالی‌پلاتین می‌تواند جایگزین سیس‌پلاتین شود، بدون اینکه اثربخشی درمان کمتر شود. عوارض این داروها با هم متفاوت است؛ مثلاً اگزالی‌پلاتین عوارض کلیوی و لخته خون کمتری داشت، اما اسهال و نوروپاتی (گزگز یا بی‌حسی اندام‌ها) در آن کمی بیشتر بود.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
اپی‌روبیسین ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی (بولوس) و سیس‌پلاتین ۶۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی با هیدراتاسیون استاندارد هر ۳ هفته، همراه فلوئورواوراسیل ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روز به‌صورت انفوزیون وریدی مداوم از راه کاتتر مرکزی (هیکمن)؛ از روز گذاشتن کاتتر وارفارین ۱ میلی‌گرم در روز برای پیشگیری از ترومبوز کاتتر. مدت برنامه‌ریزی‌شده ۲۴ هفته (حداکثر ۸ دوره اپی‌روبیسین و ترکیب پلاتین).
ضداستفراغ توصیه‌شده در همه گروه‌ها: آنتاگونیست 5HT3 و دگزامتازون ۸ میلی‌گرم وریدی پیش از شیمی‌درمانی، سپس دگزامتازون ۴ میلی‌گرم خوراکی سه بار در روز به مدت ۲ روز و متوکلوپرامید ۱۰ میلی‌گرم سه بار در روز به مدت ۳ روز. تعدیل دوز طبق راهنمای منتشرشده ECF.
اپی‌روبیسین ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی (بولوس) و سیس‌پلاتین ۶۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی با هیدراتاسیون استاندارد هر ۳ هفته، همراه کپسیتابین ۶۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع دو بار در روز خوراکی به‌طور پیوسته (دوز شروع در ۸۰ بیمار نخست ۵۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع دو بار در روز بود و پس از نخستین تحلیل میانی به ۶۲۵ افزایش یافت). مدت ۲۴ هفته (حداکثر ۸ دوره).
کپسیتابین با استوماتیت، اسهال یا تهوع و استفراغ درجه ۲ تا ۳ قطع می‌شد؛ تکرار درجه ۲: کاهش ۲۵٪، بار سوم ۵۰٪ و بار چهارم قطع درمان؛ درجه ۳ که بیش از ۲ روز طول می‌کشید: کاهش ۲۵٪ (تکرار: ۵۰٪، بار سوم قطع)؛ درجه ۴: قطع یا کاهش ۵۰٪. سندرم دست و پا: پیریدوکسین ۵۰ میلی‌گرم سه بار در روز؛ درجه ۲: توقف تا بهبود و سپس کاهش ۱۵٪؛ درجه ۳: کاهش ۳۰٪؛ درجه ۳ مکرر: کاهش ۵۰٪. ضداستفراغ مانند ECF.
اپی‌روبیسین ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی (بولوس) و اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر مترمربع انفوزیون وریدی ۲ ساعته هر ۳ هفته، همراه فلوئورواوراسیل ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روز به‌صورت انفوزیون وریدی مداوم از راه کاتتر مرکزی؛ وارفارین ۱ میلی‌گرم در روز برای پیشگیری از ترومبوز کاتتر. مدت ۲۴ هفته (حداکثر ۸ دوره).
اگزالی‌پلاتین ۱ هفته به تعویق می‌افتاد اگر نوتروفیل کمتر از ۱٫۰×۱۰۹ در لیتر، پلاکت کمتر از ۷۵×۱۰۹ در لیتر یا نوروپاتی پایدار درجه ۱ یا ۲ وجود داشت؛ پس از بهبود ترومبوسیتوپنی درجه ۲ تا ۴ یا نوتروپنی درجه ۳ یا ۴، نوروپاتی پایدار درجه ۱ یا ۲ بین دوره‌ها، نوروپاتی درجه ۳ یا ۴ به مدت ۷ تا ۱۴ روز، یا اسهال یا استوماتیت درجه ۳ یا ۴ با وجود کاهش دوز فلوئوروپیریمیدین، دوز به ۱۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع کاهش می‌یافت؛ با نوروپاتی پایدار درجه ۳ یا ۴، اگزالی‌پلاتین حذف و جایگزینی با کربوپلاتین به صلاحدید پژوهشگر مجاز بود؛ با دیزستزی حنجره، انفوزیون‌های بعدی ۶ ساعته. ضداستفراغ مانند ECF.
اپی‌روبیسین ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع وریدی (بولوس) و اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر مترمربع انفوزیون وریدی ۲ ساعته هر ۳ هفته، همراه کپسیتابین ۶۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع دو بار در روز خوراکی به‌طور پیوسته (دوز شروع در ۸۰ بیمار نخست ۵۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع دو بار در روز). مدت ۲۴ هفته (حداکثر ۸ دوره). تعدیل دوز اگزالی‌پلاتین مانند EOF و کپسیتابین مانند ECX؛ ضداستفراغ مانند ECF.
منبع جزئیات رژیم درمانی: گزارش تحلیل‌های میانی همین کارآزمایی با دوزهای پروتکل (Sumpter و همکاران، Br J Cancer ۲۰۰۵؛ PMC2361798) و ثبت کارآزمایی ISRCTN51678883 (مدت درمان و معیارهای ورود)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
۱۰۰۲ بیمار با آدنوکارسینوم، کارسینوم سلول سنگفرشی یا کارسینوم تمایزنیافته مری، محل اتصال مری به معده یا معده، پیشرفته موضعی غیرقابل جراحی یا متاستاتیک و تأییدشده با بافت‌شناسی؛ بیماری قابل اندازه‌گیری یا قابل ارزیابی (RECIST یا آندوسکوپی)؛ بدون شیمی‌درمانی قبلی و بدون پرتودرمانی قبلی (به‌جز پرتودرمانی ادجوانت با عود خارج از میدان پرتو)؛ ECOG ۰ تا ۲؛ امید به زندگی دست‌کم ۳ ماه؛ میزان فیلتراسیون گلومرولی ۶۰ میلی‌لیتر در دقیقه یا بیشتر با کراتینین سرم طبیعی؛ بیلی‌روبین کمتر از ۲ برابر حد بالای طبیعی؛ گلبول سفید بیش از ۳×۱۰۹ در لیتر، نوتروفیل بیش از ۱٫۵×۱۰۹ در لیتر و پلاکت بیش از ۱۰۰×۱۰۹ در لیتر؛ بدون بیماری قلبی کنترل‌نشده (در صورت شک به اختلال بطن چپ، کسر جهشی دست‌کم برابر حد پایین طبیعی مرکز).
نقاط پایانی
هدف اصلی: عدم‌پایین‌تری از نظر بقای کلی برای رژیم‌های حاوی کپسیتابین در مقایسه با فلوئورواوراسیل، و برای رژیم‌های حاوی اگزالی‌پلاتین در مقایسه با سیس‌پلاتین. اهداف ثانویه شامل بقای بدون پیشرفت بیماری، میزان پاسخ و سمیت بود.
ایمنی و عوارض
سمیت کپسیتابین و فلوئورواوراسیل مشابه بود. در مقایسه با سیس‌پلاتین، اگزالی‌پلاتین با بروز کمتر نوتروپنی درجه ۳ یا ۴، ریزش مو، سمیت کلیوی و ترومبوآمبولی همراه بود، اما بروز اسهال و نوروپاتی درجه ۳ یا ۴ در آن کمی بیشتر بود. در تحلیل میانی دوم (۲۰۴ بیمار؛ Br J Cancer ۲۰۰۵)، سمیت درجه ۳ یا ۴ مرتبط با فلوئوروپیریمیدین (استوماتیت، سندرم دست و پا و اسهال) با فلوئورواوراسیل ۲۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روز ۱۳٫۷٪ و با کپسیتابین ۶۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع دو بار در روز ۱۴٫۷٪ بود. درصد نهایی هر عارضه در منابع در دسترس نبود.
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
بر اساس چکیده، رژیم‌های حاوی کپسیتابین (به‌جای فلوئورواوراسیل انفوزیونی) و اگزالی‌پلاتین (به‌جای سیس‌پلاتین) در درمان خط اول سرطان پیشرفته مری و معده اثربخشی مشابهی دارند و می‌توانند با توجه به پروفایل عوارض و شرایط بیمار انتخاب شوند. وضعیت این رژیم‌ها در رهنمودهای فعلی باید جداگانه بررسی شود.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
ما کپسیتابین (یک فلوئوروپیریمیدین خوراکی) و اگزالی‌پلاتین (یک ترکیب پلاتینی) را به‌ترتیب به‌عنوان جایگزین فلوئورواوراسیل انفوزیونی و سیس‌پلاتین برای سرطان پیشرفته مری و معده (esophagogastric) درمان‌نشده ارزیابی کردیم.
روش‌ها
در یک طرح دو در دو، ۱۰۰۲ بیمار را به‌صورت تصادفی تخصیص دادیم تا درمان سه‌دارویی با اپی‌روبیسین و سیس‌پلاتین به‌همراه فلوئورواوراسیل (ECF) یا کپسیتابین (ECX)، یا درمان سه‌دارویی با اپی‌روبیسین و اگزالی‌پلاتین به‌همراه فلوئورواوراسیل (EOF) یا کپسیتابین (EOX) دریافت کنند. هدف اصلی، عدم‌پایین‌تری در بقای کلی برای رژیم‌های سه‌دارویی حاوی کپسیتابین در مقایسه با فلوئورواوراسیل و برای رژیم‌های حاوی اگزالی‌پلاتین در مقایسه با سیس‌پلاتین بود.
نتایج
در مقایسه کپسیتابین با فلوئورواوراسیل، نسبت خطر مرگ در گروه کپسیتابین ۰٫۸۶ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۸۰ تا ۰٫۹۹)؛ در مقایسه اگزالی‌پلاتین با سیس‌پلاتین، نسبت خطر در گروه اگزالی‌پلاتین ۰٫۹۲ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۸۰ تا ۱٫۱۰). حد بالای فاصله اطمینان هر دو نسبت خطر، حد از پیش تعیین‌شده عدم‌پایین‌تری یعنی ۱٫۲۳ را کنار گذاشت. میانه بقا در گروه‌های ECF، ECX، EOF و EOX به‌ترتیب ۹٫۹ ماه، ۹٫۹ ماه، ۹٫۳ ماه و ۱۱٫۲ ماه بود؛ بقای یک‌ساله به‌ترتیب ۳۷٫۷٪، ۴۰٫۸٪، ۴۰٫۴٪ و ۴۶٫۸٪ بود. در تحلیل ثانویه، بقای کلی با EOX طولانی‌تر از ECF بود و نسبت خطر مرگ در گروه EOX برابر ۰٫۸۰ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۰٫۹۷؛ P=۰٫۰۲). بقای بدون پیشرفت بیماری و میزان پاسخ بین رژیم‌ها تفاوت معنی‌داری نداشت. اثرات سمی کپسیتابین و فلوئورواوراسیل مشابه بود. در مقایسه با سیس‌پلاتین، اگزالی‌پلاتین با بروز کمتر نوتروپنی درجه ۳ یا ۴، ریزش مو، سمیت کلیوی و ترومبوآمبولی، اما با بروز کمی بیشتر اسهال و نوروپاتی درجه ۳ یا ۴ همراه بود.
نتیجه‌گیری
کپسیتابین و اگزالی‌پلاتین در بیماران مبتلا به سرطان مری و معده که قبلاً درمان نشده‌اند، به‌ترتیب به اندازه فلوئورواوراسیل و سیس‌پلاتین مؤثرند. (شماره Current Controlled Trials: ISRCTN51678883 [controlled-trials.com].)
محدودیت‌ها
این کارت بر پایه چکیده تهیه شده است. درصد دقیق عوارض و جزئیات دوز در چکیده نیامده و باید در متن کامل مقاله بررسی شود. مقایسه EOX با ECF یک تحلیل ثانویه بود.
ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.