سلول‌های CAR T اختصاصی Claudin18.2 در سرطان‌های دستگاه گوارش: نتایج نهایی کارآزمایی فاز ۱
- نوع مطالعه
- کارآزمایی بالینی
- نام مطالعه
- CT041-CG4006
- فاز
- فاز ۱
- طراحی
- کارآزمایی تک‌بازویی، بازبرچسب (open-label) با مرحله افزایش دوز و مرحله گسترش دوز در چهار گروه (کوهورت) مختلف
- حجم نمونه
- ۹۸ بیمار تحت انفوزیون satri-cel (مرحله افزایش دوز: ۱۵ بیمار؛ مرحله گسترش دوز: در مجموع ۸۳ بیمار)
- منبع
- Nat Med · ۲۰۲۴
- شناسه کارآزمایی
- NCT03874897
به زبان ساده
در این مطالعه، نوعی درمان سلولی به نام satri-cel که از سلول‌های ایمنی خود بیمار ساخته می‌شود و پروتئینی به نام Claudin18.2 را روی سلول‌های سرطانی هدف می‌گیرد، در ۹۸ بیمار مبتلا به سرطان پیشرفته دستگاه گوارش بررسی شد. در حدود ۳۹٪ بیماران تومور کوچک شد و در حدود ۹۲٪ بیماران بیماری کنترل شد. عوارض عمدتاً خفیف تا متوسط بودند و مرگی مرتبط با درمان گزارش نشد. این یک مطالعه اولیه (فاز ۱) است و هنوز درمان استانداردی محسوب نمی‌شود.
نتایج کلیدی
گروه‌های درمانی و رژیم دارویی
طرح «۳+۳» اصلاح‌شده افزایش/کاهش دوز با یک انفوزیون وریدی satri-cel (ساتریکابتاژن اتولوسل / CT041؛ سلول CAR T اتولوگ هدف‌گیرنده CLDN18.2) در یکی از سطوح ۲٫۵ × ۱۰۸، ۳٫۷۵ × ۱۰۸ یا ۵٫۰ × ۱۰۸ سلول CAR T؛ پس از یک خونریزی گوارشی درجه ۴ در سطح ۵٫۰ × ۱۰۸، دوز ۲٫۵ × ۱۰۸ برای مرحله گسترش توصیه شد. در کل ۹۸ بیمار، ۸۹ نفر ۲٫۵ × ۱۰۸، شش نفر ۳٫۷۵ × ۱۰۸ و سه نفر ۵٫۰ × ۱۰۸ سلول CAR T دریافت کردند.
پیش‌آماده‌سازی (لنفودپلیشن): فلودارابین ۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع در روزهای −۴ و −۳، سیکلوفسفامید ۲۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع در روزهای −۴، −۳ و −۲ و نب‌پاکلی‌تاکسل ۱۰۰ میلی‌گرم (یا جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم) در روز −۳ (در متن مقاله برای این دو دارو واحد بدون «بر مترمربع» آمده است)؛ انفوزیون سلول ظرف ۷ روز پس از پایان پیش‌آماده‌سازی، با NSAID و آنتی‌هیستامین نیم ساعت پیش از انفوزیون. درمان پل (bridging) در دوره ساخت سلول مجاز بود (رژیم پیشنهادی FOLFIRI: فلوئورواوراسیل ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع و ایرینوتکان ۱۸۰ میلی‌گرم بر مترمربع). تزریق مجدد با دوره دوم پیش‌آماده‌سازی مجاز بود اگر پاسخ دست‌کم بیماری پایدار بود، سمیت‌های شدید به درجه ۱ یا کمتر برگشته بود و نسخه‌های CAR در خون محیطی قابل‌تشخیص نبود.
۶۱ بیمار سرطان دستگاه گوارش مقاوم به شیمی‌درمانی استاندارد؛ تک‌درمانی با satri-cel با دوز توصیه‌شده مرحله گسترش (۲٫۵ × ۱۰۸ سلول CAR T) و همان پیش‌آماده‌سازی و قواعد تزریق مجدد مرحله افزایش دوز.
۱۵ بیمار سرطان دستگاه گوارش مقاوم به شیمی‌درمانی استاندارد؛ satri-cel (۲٫۵ × ۱۰۸ سلول CAR T با همان پیش‌آماده‌سازی) همراه آنتی‌بادی ضد PD-1 (در ثبت کارآزمایی: توریپالیماب). دوز و برنامه داروی ضد PD-1 در منابع در دسترس ذکر نشده است.
۵ بیمار سرطان معده یا محل اتصال مری به معده؛ satri-cel (۲٫۵ × ۱۰۸ سلول CAR T با همان پیش‌آماده‌سازی) به‌صورت درمان متوالی پس از درمان سیستمیک خط اول به انتخاب پزشک. رژیم و دوز خط اول در منابع در دسترس ذکر نشده است.
۲ بیمار سرطان معده مقاوم به آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CLDN18.2؛ تک‌درمانی با satri-cel (۲٫۵ × ۱۰۸ سلول CAR T با همان پیش‌آماده‌سازی).
منبع جزئیات رژیم درمانی: گزارش میانی همین کارآزمایی (Nat Med ۲۰۲۲؛ PMC9205778) برای پیش‌آماده‌سازی، سطوح دوز و قواعد تزریق مجدد؛ چکیده گزارش نهایی و ClinicalTrials.gov NCT03874897 برای گروه‌های گسترش. متن کامل گزارش نهایی در دسترس نبود و دوز داروی ضد PD-1 در این منابع ذکر نشده است
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
جمعیت مطالعه
بیماران ۱۸ تا ۷۵ ساله با سرطان پیشرفته دستگاه گوارش تأییدشده با بافت‌شناسی (معده یا محل اتصال مری به معده، پانکراس یا سایر بدخیمی‌های گوارشی) که دست‌کم با یک خط درمان شکست خورده بودند؛ بیان CLDN18.2 در ایمونوهیستوشیمی با شدت ۲+ یا بیشتر در دست‌کم ۴۰٪ سلول‌های تومور؛ امید به زندگی بیش از ۱۲ هفته؛ ضایعه قابل اندازه‌گیری یا غیرقابل اندازه‌گیری طبق RECIST 1.1؛ ECOG ۰ تا ۱. معیارهای خروج شامل درمان قبلی با سلول CAR-T یا TCR-T، متاستاز مغزی درمان‌نشده یا علامت‌دار و مصرف گلوکوکورتیکوئید سیستمیک ۱۵ میلی‌گرم در روز یا بیشتر ظرف ۷ روز پیش از آفرزیس بود. در مرحله گسترش دوز، گروه‌های ۱ و ۲ شامل بیماران مقاوم به شیمی‌درمانی استاندارد، گروه ۳ شامل درمان متوالی پس از درمان خط اول و گروه ۴ شامل بیماران سرطان معده مقاوم به آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CLDN18.2 بود.
نقاط پایانی
نقطه پایان اولیه: ایمنی. نقاط پایان ثانویه: اثربخشی، فارماکوکینتیک و ایمونوژنیسیتی.
ایمنی و عوارض
سمیت محدودکننده دوز، مرگ مرتبط با درمان یا سندرم نوروتوکسیسیتی مرتبط با سلول‌های ایمنی افکتور (ICANS) گزارش نشد. سندرم آزادسازی سیتوکاین (CRS) در ۹۶٫۹٪ بیماران رخ داد که همگی درجه ۱ تا ۲ بودند. آسیب مخاط معده در هشت بیمار (۸٫۲٪) مشاهده شد.
اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها
این نتایج نهایی کارآزمایی فاز ۱ نشان می‌دهد درمان با سلول CAR T هدف‌گیرنده CLDN18.2 در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته دستگاه گوارش با CLDN18.2 مثبت با پروفایل ایمنی قابل‌مدیریت و نشانه‌هایی از اثربخشی همراه است. به‌دلیل طراحی تک‌بازویی و فاز اولیه مطالعه، این یافته‌ها هنوز تعیین‌کننده تغییر در درمان استاندارد نیستند. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و جایگاه این درمان در رهنمودهای بالینی باید جداگانه بررسی شود.
ترجمه فارسی چکیده مقاله
پیش‌زمینه
Claudin18.2 (CLDN18.2) با پیشرفت تومورهای بدخیم مختلف، به‌ویژه سرطان‌های دستگاه گوارش، به میزان زیادی بیان می‌شود و به‌عنوان یک هدف جدید برای درمان سرطان مطرح شده است. Satricabtagene autoleucel (satri-cel)/CT041 یک سلول T دارای گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) اتولوگ است که CLDN18.2 را هدف می‌گیرد و نتایج میان‌دوره‌ای کارآزمایی CT041-CG4006 در ژوئن ۲۰۲۲ گزارش شد.
روش‌ها
در اینجا نتایج نهایی این کارآزمایی فاز ۱ تک‌بازویی و بازبرچسب را ارائه می‌کنیم که ایمنی و اثربخشی satri-cel را در بیماران مبتلا به سرطان‌های پیشرفته دستگاه گوارش با CLDN18.2 مثبت ارزیابی کرد. این کارآزمایی شامل یک مرحله افزایش دوز (۱۵ = n) و یک مرحله گسترش دوز در چهار گروه مختلف (مجموعاً ۸۳ = n) بود: گروه ۱، تک‌درمانی با satri-cel در ۶۱ بیمار مبتلا به سرطان دستگاه گوارش مقاوم به شیمی‌درمانی استاندارد؛ گروه ۲، satri-cel به‌علاوه درمان ضد PD-1 در ۱۵ بیمار مبتلا به سرطان دستگاه گوارش مقاوم به شیمی‌درمانی استاندارد؛ گروه ۳، satri-cel به‌عنوان درمان متوالی پس از درمان خط اول در پنج بیمار مبتلا به سرطان دستگاه گوارش؛ و گروه ۴، تک‌درمانی با satri-cel در دو بیمار مبتلا به سرطان معده مقاوم به آنتی‌بادی مونوکلونال ضد CLDN18.2. نقطه پایان اولیه ایمنی بود؛ نقاط پایان ثانویه شامل اثربخشی، فارماکوکینتیک و ایمونوژنیسیتی بود.
نتایج
در مجموع ۹۸ بیمار انفوزیون satri-cel دریافت کردند که از این میان ۸۹ نفر با دوز ۲٫۵ × ۱۰۸، شش نفر با ۳٫۷۵ × ۱۰۸ و سه نفر با ۵٫۰ × ۱۰۸ سلول CAR T درمان شدند. میانه پیگیری از زمان آفرزیس ۳۲٫۴ ماه بود (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۲۷٫۳ تا ۳۶٫۵). سمیت محدودکننده دوز، مرگ مرتبط با درمان یا سندرم نوروتوکسیسیتی مرتبط با سلول‌های ایمنی افکتور گزارش نشد. سندرم آزادسازی سیتوکاین در ۹۶٫۹٪ بیماران رخ داد که همگی درجه ۱ تا ۲ بودند. آسیب مخاط معده در هشت بیمار (۸٫۲٪) شناسایی شد. نرخ پاسخ کلی و نرخ کنترل بیماری در کل ۹۸ بیمار به‌ترتیب ۳۸٫۸٪ و ۹۱٫۸٪ بود و میانه بقای بدون پیشرفت و بقای کلی به‌ترتیب ۴٫۴ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳٫۷ تا ۶٫۶) و ۸٫۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷٫۱ تا ۱۰٫۲) بود.
نتیجه‌گیری
Satri-cel در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته دستگاه گوارش با CLDN18.2 مثبت، پتانسیل درمانی را همراه با پروفایل ایمنی قابل‌مدیریت نشان می‌دهد. شناسه ClinicalTrials.gov: NCT03874897.
محدودیت‌ها
مطالعه فاز ۱، تک‌بازویی و بازبرچسب بود و گروه کنترل نداشت؛ بنابراین مقایسه مستقیم با درمان استاندارد ممکن نیست. گروه‌های مرحله گسترش از نظر اندازه بسیار متفاوت بودند (از ۲ تا ۶۱ بیمار) و جمعیت شامل انواع مختلف سرطان‌های دستگاه گوارش بود. بیشتر بیماران یک سطح دوز یکسان دریافت کردند.
این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.