کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

دوروالوماب به‌همراه جمسیتابین و سیس‌پلاتین در سرطان پیشرفته مجاری صفراوی

NEJM Evid · ۲۰۲۲۶۸۵ بیمار (۳۴۱ دوروالوماب، ۳۴۴ دارونما)

Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract CancerOh DY, He AR, Qin S, et al. NEJM Evid. 2022. 1:EVIDoa2200015

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: TOPAZ-1
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما
حجم نمونه: ۶۸۵ بیمار (۳۴۱ دوروالوماب، ۳۴۴ دارونما)
منبع: NEJM Evid · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT03875235

به زبان ساده

سرطان مجاری صفراوی (کلانژیوکارسینوم و سرطان کیسه صفرا) معمولاً دیر تشخیص داده می‌شود. این مطالعه نشان داد افزودن داروی ایمنی‌درمانی دوروالوماب به شیمی‌درمانی استاندارد (جمسیتابین و سیس‌پلاتین) شانس زنده ماندن در دو سال را از حدود ۱۰٪ به حدود ۲۵٪ افزایش می‌دهد، بدون آنکه عوارض شدید به‌طور محسوسی بیشتر شود.

نتایج کلیدی

۱۲٫۸ در برابر ۱۱٫۵ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۸۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۶ تا ۰٫۹۷)؛ P=0.021؛ میانه‌ها از برچسب FDA

۲۴٫۹٪ در برابر ۱۰٫۴٪

بقای کلی ۲۴ ماهه (تخمینی)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۷٫۹ تا ۳۲٫۵ در برابر ۴٫۷ تا ۱۸٫۸

۷٫۲ در برابر ۵٫۷ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۷۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۳ تا ۰٫۸۹)؛ P=0.001؛ میانه‌ها از برچسب FDA

۲۶٫۷٪ در برابر ۱۸٫۷٪

میزان پاسخ عینی

داروهای این مطالعه:جمسیتابین (جمزار)سیس‌پلاتین (پلاتینول)دوروالوماب (ایمفینزی)

کارت دوز و برنامه درمان

جمسیتابین + سیس‌پلاتین + دوروالوماب (TOPAZ-1)

سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی (عود بیش از ۶ ماه پس از جراحی یا درمان ادجوانت مجاز)؛ ECOG ۰ تا ۱در صفحه «سرطان کبد» · سرطان مجاری صفراوی پیشرفته: خط اول

سرطان مجاری صفراوی موضعی پیشرفته غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی (عود بیش از ۶ ماه پس از جراحی یا درمان ادجوانت مجاز)؛ ECOG ۰ تا ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
مرحله ترکیبی: حداکثر ۸ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	روز ۱، هر ۳ هفته
جمسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱ و ۸
سیس‌پلاتین	۲۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱ و ۸
نگهدارنده
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	هر ۴ هفته

طول هر دوره: ۲۱ روز در مرحله ترکیبی؛ سپس ۲۸ روز
مدت درمان: شیمی‌درمانی حداکثر ۸ دوره؛ دوروالوماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

دوروالوماب پیش از شیمی‌درمانی در همان روز تجویز می‌شود. بیماران با کارسینوم آمپولا یا بیماری خودایمنی فعال یا قبلی در کارآزمایی وارد نشدند.

در صفحه «سرطان کبد» · سرطان مجاری صفراوی پیشرفته: خط اول

سرطان مجاری صفراوی (رژیم TOPAZ-1)

پیشرفته موضعی یا متاستاتیکطول هر دوره: ۲۱ روز، سپس ۲۸ روزدر صفحه «دوروالوماب (ایمفینزی)» · رژیم‌ها و دوز در سرطان‌های مجاری صفراوی، کبد، معده، آندومتر و مثانه (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

پیشرفته موضعی یا متاستاتیک

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
ترکیبی: تا ۸ دوره
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	روز ۱، هر ۳ هفته
جمسیتابین + سیس‌پلاتین	طبق برچسب همان داروها	وریدی	پس از دوروالوماب
نگهدارنده
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	هر ۴ هفته

طول هر دوره: ۲۱ روز، سپس ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم.

در صفحه «دوروالوماب (ایمفینزی)» · رژیم‌ها و دوز در سرطان‌های مجاری صفراوی، کبد، معده، آندومتر و مثانه (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱دوروالوماب + جمسیتابین + سیس‌پلاتین

دوروالوماب (Durvalumab) ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ + جمسیتابین (Gemcitabine) ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع و سیس‌پلاتین (Cisplatin) ۲۵ میلی‌گرم/مترمربع وریدی در روزهای ۱ و ۸ هر چرخه ۲۱ روزه، تا ۸ چرخه؛ سپس دوروالوماب تک‌دارویی ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول (ادامه پس از پیشرفت در بیمار بالینی پایدار با سود بالینی مجاز بود).

طبق برچسب FDA، در وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: دوروالوماب ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته همراه شیمی‌درمانی و سپس ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۴ هفته.

۲دارونما + جمسیتابین + سیس‌پلاتین

دارونما در روز ۱ + همان جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع و سیس‌پلاتین ۲۵ میلی‌گرم/مترمربع وریدی در روزهای ۱ و ۸ هر چرخه ۲۱ روزه تا ۸ چرخه؛ سپس دارونما هر ۴ هفته.

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA داروی ایمفینزی (Imfinzi؛ openFDA/DailyMed، بخش‌های دوز و مطالعه TOPAZ-1)؛ ClinicalTrials.gov NCT03875235 (شرح مداخلات)؛ چکیده مقاله (NEJM Evid 2022)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان مجاری صفراوی (کلانژیوکارسینوم داخل یا خارج کبدی و سرطان کیسه صفرا) با تأیید بافت‌شناسی، پیشرفته موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک درمان‌نشده، یا عودکرده بیش از ۶ ماه پس از جراحی قطعی یا اتمام درمان ادجوانت؛ وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱ و دست‌کم یک ضایعه هدف طبق RECIST 1.1. طبق برچسب FDA، کارسینوم آمپولا، بیماری خودایمنی یا التهابی فعال یا قبلی، HIV، عفونت فعال (از جمله سل یا هپاتیت C) و مصرف داروی سرکوب‌گر ایمنی در ۱۴ روز پیش از نخستین دوز از معیارهای خروج بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی.

پیامدهای ثانویه: بقای بدون پیشرفت، میزان پاسخ عینی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

بروز عوارض درجه ۳ یا ۴ با دوروالوماب ۷۵٫۷٪ و با دارونما ۷۷٫۸٪ بود؛ نمایه ایمنی دو گروه مشابه بود.

طبق برچسب FDA (گروه دوروالوماب + شیمی‌درمانی): عوارض جدی ۴۷٪ (کلانژیت ۷٪، تب ۳٫۸٪، کم‌خونی ۳٫۶٪، سپسیس ۳٫۳٪)؛ عوارض کشنده ۳٫۶٪؛ قطع دوروالوماب به علت عارضه ۶٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه این مطالعه، FDA در سال ۲۰۲۲ دوروالوماب را همراه با جمسیتابین و سیس‌پلاتین برای سرطان پیشرفته یا متاستاتیک مجاری صفراوی تأیید کرد. راهنمای ESMO ۲۰۲۳ (Vogel و همکاران) افزودن دوروالوماب به سیس‌پلاتین-جمسیتابین را در خط اول قابل‌بررسی می‌داند [I, A; ESMO-MCBS ۴]؛ در زمان نگارش آن راهنما، تأیید EMA هنوز صادر نشده بود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته مجاری صفراوی پیش‌آگهی ضعیفی دارند و درمان استاندارد خط اول (جمسیتابین به‌همراه سیس‌پلاتین) بیش از ۱۰ سال بدون تغییر مانده است. کارآزمایی TOPAZ-1 دوروالوماب (durvalumab) به‌همراه شیمی‌درمانی را در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته مجاری صفراوی ارزیابی کرد.

روش‌ها

در این مطالعه دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما و فاز ۳، بیماران مبتلا به سرطان مجاری صفراوی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک درمان‌نشده یا بیماری عودکرده را به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت دوروالوماب یا دارونما در ترکیب با جمسیتابین (gemcitabine) به‌همراه سیس‌پلاتین (cisplatin) تا هشت چرخه اختصاص دادیم و سپس درمان نگه‌دارنده با دوروالوماب یا دارونما به‌تنهایی تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول ادامه یافت. هدف اصلی، ارزیابی بقای کلی بود. پیامدهای ثانویه شامل بقای بدون پیشرفت، میزان پاسخ عینی و ایمنی بود.

نتایج

در مجموع ۶۸۵ بیمار به‌طور تصادفی به دوروالوماب (۳۴۱ نفر) یا دارونما (۳۴۴ نفر) همراه با شیمی‌درمانی اختصاص یافتند. تا تاریخ قطع داده‌ها، ۱۹۸ بیمار (۵۸٫۱٪) در گروه دوروالوماب و ۲۲۶ بیمار (۶۵٫۷٪) در گروه دارونما فوت کرده بودند. نسبت خطر بقای کلی ۰٫۸۰ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۶۶ تا ۰٫۹۷؛ P=0.021). میزان تخمینی بقای کلی ۲۴ ماهه برای دوروالوماب ۲۴٫۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۷٫۹ تا ۳۲٫۵) و برای دارونما ۱۰٫۴٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۴٫۷ تا ۱۸٫۸) بود. نسبت خطر بقای بدون پیشرفت ۰٫۷۵ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۶۳ تا ۰٫۸۹؛ P=0.001). میزان پاسخ عینی با دوروالوماب ۲۶٫۷٪ و با دارونما ۱۸٫۷٪ بود. بروز عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ با دوروالوماب و دارونما به ترتیب ۷۵٫۷٪ و ۷۷٫۸٪ بود.

نتیجه‌گیری

دوروالوماب به‌همراه شیمی‌درمانی در مقایسه با دارونما به‌همراه شیمی‌درمانی، بقای کلی را به‌طور معنی‌داری بهبود داد و در پیامدهای ثانویه ازپیش‌تعیین‌شده از جمله بقای بدون پیشرفت و میزان پاسخ عینی نیز بهبود نشان داد. نمایه ایمنی دو گروه درمانی مشابه بود. (با حمایت مالی AstraZeneca؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT03875235.)

محدودیت‌ها

سود مطلق میانه بقا متوسط است و جدایی منحنی‌ها عمدتاً پس از حدود یک سال دیده می‌شود؛ بیماران با ECOG ۲ یا کارسینوم آمپولا وارد نشدند؛ گروه کنترل دارونما با شیمی‌درمانی بود و نقش نشانگرهای زیستی برای انتخاب بیمار روشن نیست.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.