کارآزمایی بالینیفاز ۳لنفوم

لیزوکابتاژن مارالوسل در برابر درمان استاندارد با شیمی‌درمانی نجات‌بخش و پیوند اتولوگ به‌عنوان درمان خط دوم لنفوم سلول B بزرگ عودکرده یا مقاوم (TRANSFORM): نتایج تحلیل میانی یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی و باز

Lancet · ۲۰۲۲۱۸۴ بیمار (۹۲ در هر گروه)

Lisocabtagene maraleucel versus standard of care with salvage chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation as second-line treatment in patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma (TRANSFORM): results from an interim analysis of an open-label, randomised, phase 3 trialKamdar M, Solomon SR, Arnason J, et al. Lancet. 2022. 399:2294-2308

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: لیزوکابتاژن مارالوسل در برابر درمان استاندارد برای لنفوم سلول B بزرگ عودکرده یا مقاوم در خط دوم: پیگیری ۳ ساله یک مطالعه فاز ۳ تصادفی (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: TRANSFORM
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، باز، جهانی در ۴۷ مرکز (آمریکا، اروپا، ژاپن)؛ تحلیل میانی از پیش تعیین‌شده
حجم نمونه: ۱۸۴ بیمار (۹۲ در هر گروه)
منبع: Lancet · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT03575351

به زبان ساده

این مطالعه، مانند ZUMA-7، نشان داد که برای لنفوم سلول B بزرگی که به درمان اول پاسخ نداده یا زود برگشته، درمان CAR-T بهتر از روش قدیمی شیمی‌درمانی و پیوند عمل می‌کند. لیزوکابتاژن مارالوسل نسبت به برخی CAR-Tهای دیگر عوارض شدید کمتری (تب و افت فشار شدید یا گیجی شدید) داشت، اما کاهش طولانی شمارش خون در آن شایع بود.

نتایج کلیدی

۱۰٫۱ در برابر ۲٫۳ ماه

میانه بقای بدون رویداد

HR طبقه‌بندی‌شده ۰٫۳۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۳ تا ۰٫۵۳)؛ p یک‌طرفه <0.0001؛ میانه پیگیری ۶٫۲ ماه

۱٪ / ۴٪

CRS / رویداد عصبی درجه ۳

در گروه liso-cel؛ بدون رویداد درجه ۴ یا ۵

داروهای این مطالعه:جمسیتابین (جمزار)ریتوکسیماب (ریتوکسان/مب‌ترا)سیس‌پلاتین (پلاتینول)سیکلوفسفامید (اندوکسان)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

سلول‌درمانی CAR-T خط دوم: آکسی‌کابتاژن سیلولوسل (ZUMA-7) یا لیزوکابتاژن مارالوسل (TRANSFORM)

لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به درمان خط اول یا عود طی ۱۲ ماه پس از آن (کاندید درمان شدید)طول هر دوره: تک‌دوزدر صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: DLBCL عودکرده یا مقاوم، مناسب پیوند یا CAR-T

لنفوم سلول B بزرگ مقاوم به درمان خط اول یا عود طی ۱۲ ماه پس از آن (کاندید درمان شدید)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
axi-cel: کاهش لنفوسیت
سیکلوفسفامید	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۵-، ۴- و ۳- پیش از تزریق
axi-cel
آکسی‌کابتاژن سیلولوسل	۲ × ۱۰⁶ سلول T زنده CAR مثبت به ازای هر کیلوگرم (حداکثر ۲ × ۱۰⁸ سلول)	وریدی	یک بار، روز ۰
liso-cel: کاهش لنفوسیت
فلودارابین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روزانه	وریدی	۳ روز
سیکلوفسفامید	۳۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روزانه	وریدی	۳ روز
liso-cel
لیزوکابتاژن مارالوسل	۹۰ تا ۱۱۰ × ۱۰⁶ سلول T زنده CAR مثبت	وریدی	یک بار، ۲ تا ۷ روز پس از پایان کاهش لنفوسیت

طول هر دوره: تک‌دوز
مدت درمان: یک بار تزریق

دوزها از برچسب FDA داروهای YESCARTA و BREYANZI. پیش از تزریق، استامینوفن و آنتی‌هیستامین H1؛ توسیلیزوماب و تجهیزات اورژانس باید در دسترس باشد؛ بیمار دست‌کم ۲ هفته پس از تزریق axi-cel نزدیک مرکز درمانی بماند. در ZUMA-7 سندرم رهایی سیتوکین درجه ۳ یا بالاتر در ۶٪ و عوارض عصبی درجه ۳ یا بالاتر در ۲۱٪ رخ داد. در نارسایی کلیه، دوز فلودارابین و سیکلوفسفامید طبق برچسب این داروها تنظیم شود.

در صفحه «لنفوم» · رژیم‌های درمانی و دوز: DLBCL عودکرده یا مقاوم، مناسب پیوند یا CAR-T

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱لیزوکابتاژن مارالوسل (liso-cel)

شیمی‌درمانی کاهنده لنفوسیت با فلودارابین ۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز و سیکلوفسفامید ۳۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز به‌طور هم‌زمان به مدت ۳ روز، سپس ۲ تا ۷ روز بعد یک بار انفوزیون وریدی لیزوکابتاژن مارالوسل (Lisocabtagene maraleucel) با دوز ۱۰۰ × ۱۰^۶ سلول T دارای CAR.

۲درمان استاندارد

سه چرخه شیمی‌ایمنی‌درمانی نجات‌بخش وریدی و سپس شیمی‌درمانی با دوز بالا و پیوند اتولوگ در پاسخ‌دهندگان:

R-DHAP: ریتوکسیماب ۳۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، دگزامتازون ۴۰ میلی‌گرم روزهای ۱ تا ۴، دو انفوزیون سیتارابین ۲۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۲ و سیس‌پلاتین ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱؛
R-ICE: ریتوکسیماب ۳۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، ایفوسفامید ۵۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۲، اتوپوزید ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روزهای ۱ تا ۳ و کربوپلاتین AUC ۵ (حداکثر ۸۰۰ میلی‌گرم) روز ۲؛
R-GDP: ریتوکسیماب ۳۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، دگزامتازون ۴۰ میلی‌گرم روزهای ۱ تا ۴، جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روزهای ۱ و ۸ و سیس‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet 2022) برای دوز liso-cel و رژیم‌های استاندارد؛ برچسب FDA داروی BREYANZI (بخش Clinical Studies، TRANSFORM) برای رژیم کاهنده لنفوسیت

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ تا ۷۵ ساله مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ مقاوم اولیه یا عودکرده طی ۱۲ ماه پس از درمان خط اول، با وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱، بیماری PET مثبت و کاندیدای پیوند اتولوگ.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون رویداد با ارزیابی کمیته بازبینی مستقل بر اساس معیارهای Lugano 2014.

پیامدهای ثانویه کلیدی: پاسخ کامل، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بالاتر (liso-cel در برابر استاندارد): نوتروپنی ۸۰٪ در برابر ۵۱٪، کم‌خونی ۴۹٪ در برابر ۴۹٪، ترومبوسیتوپنی ۴۹٪ در برابر ۶۴٪ و سیتوپنی طولانی ۴۳٪ در برابر ۳٪. سندرم آزادسازی سیتوکین درجه ۳ در ۱٪ و رویدادهای عصبی درجه ۳ در ۴٪ بیماران گروه liso-cel، بدون رویداد درجه ۴ یا ۵. عوارض جدی در هر گروه ۴۸٪. مرگ مرتبط با درمان در گروه liso-cel رخ نداد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس این مطالعه، FDA در ژوئن ۲۰۲۲ لیزوکابتاژن مارالوسل (Breyanzi) را برای درمان خط دوم لنفوم سلول B بزرگ مقاوم اولیه یا عود طی ۱۲ ماه تأیید کرد. همراه با ZUMA-7، این مطالعه CAR-T را به درمان استاندارد خط دوم در این گروه پرخطر تبدیل کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به لنفوم سلول B بزرگ (LBCL) که به درمان خط اول مقاوم اولیه هستند یا طی ۱۲ ماه پس از آن عود می‌کنند، با درمان استاندارد فعلی — شیمی‌ایمنی‌درمانی نجات‌بخش مبتنی بر پلاتین و پیوند اتولوگ سلول‌های بنیادی خون‌ساز (HSCT) — در معرض خطر بالای پیامد ضعیف هستند. لیزوکابتاژن مارالوسل (liso-cel)، یک درمان سلولی T اتولوگ با گیرنده آنتی‌ژن کایمریک (CAR) ضد CD19، پیش از این در LBCL خط سوم یا بعدتر اثربخشی و ایمنی قابل‌مدیریت نشان داده بود. در این مقاله، یک تحلیل میانی از پیش تعیین‌شده از liso-cel در برابر درمان استاندارد به‌عنوان درمان خط دوم LBCL مقاوم اولیه یا عود زودرس (طی ۱۲ ماه پس از پاسخ به درمان اولیه) را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

TRANSFORM یک مطالعه جهانی فاز ۳ است که در ۴۷ مرکز در آمریکا، اروپا و ژاپن انجام شده و liso-cel را با درمان استاندارد به‌عنوان درمان خط دوم در بیماران مبتلا به LBCL مقاوم اولیه یا عود زودرس (۱۲ ماه یا کمتر) مقایسه می‌کند. بزرگسالان ۱۸ تا ۷۵ ساله با امتیاز وضعیت عملکردی ECOG یک یا کمتر، عملکرد مناسب اعضا، بیماری PET مثبت بر اساس معیارهای Lugano 2014 و کاندیدای HSCT اتولوگ، با استفاده از فناوری پاسخ تعاملی به‌طور تصادفی (۱:۱) به liso-cel (۱۰۰ × ۱۰^۶ سلول T دارای CAR به‌صورت وریدی) یا درمان استاندارد اختصاص یافتند. درمان استاندارد شامل سه چرخه شیمی‌ایمنی‌درمانی نجات‌بخش وریدی بود — R-DHAP (ریتوکسیماب ۳۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، دگزامتازون ۴۰ میلی‌گرم روزهای ۱ تا ۴، دو انفوزیون سیتارابین ۲۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۲ و سیس‌پلاتین ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱)، R-ICE (ریتوکسیماب ۳۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، ایفوسفامید ۵۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۲، اتوپوزید ۱۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روزهای ۱ تا ۳ و کربوپلاتین با سطح زیر منحنی ۵ [حداکثر دوز ۸۰۰ میلی‌گرم] روز ۲) یا R-GDP (ریتوکسیماب ۳۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، دگزامتازون ۴۰ میلی‌گرم روزهای ۱ تا ۴، جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روزهای ۱ و ۸ و سیس‌پلاتین ۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱) — و سپس شیمی‌درمانی با دوز بالا و HSCT اتولوگ در پاسخ‌دهندگان. پیامد اصلی بقای بدون رویداد بود و ارزیابی پاسخ توسط کمیته بازبینی مستقل بر اساس معیارهای Lugano 2014 انجام شد. اثربخشی بر اساس قصد درمان (یعنی همه بیماران تصادفی‌سازی‌شده) و ایمنی در بیمارانی که هر درمانی دریافت کردند ارزیابی شد. این کارآزمایی در ClinicalTrials.gov با شماره NCT03575351 ثبت شده و ادامه دارد.

نتایج

بین ۲۳ اکتبر ۲۰۱۸ و ۸ دسامبر ۲۰۲۰، ۲۳۲ بیمار غربالگری شدند و ۱۸۴ نفر به گروه liso-cel (۹۲ نفر) یا درمان استاندارد (۹۲ نفر) اختصاص یافتند. در تاریخ قطع داده‌ها برای این تحلیل میانی (۸ مارس ۲۰۲۱)، میانه پیگیری ۶٫۲ ماه (دامنه میان‌چارکی ۴٫۴ تا ۱۱٫۵) بود. میانه بقای بدون رویداد در گروه liso-cel به‌طور معناداری بهبود یافت (۱۰٫۱ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶٫۱ تا به‌دست‌نیامده]) در مقایسه با گروه درمان استاندارد (۲٫۳ ماه [۲٫۲ تا ۴٫۳]؛ نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده ۰٫۳۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۲۳ تا ۰٫۵۳؛ p یک‌طرفه مدل خطرات متناسب کاکس طبقه‌بندی‌شده <0.0001). شایع‌ترین عوارض جانبی درجه ۳ یا بدتر شامل نوتروپنی (۷۴ [۸۰٪] از ۹۲ بیمار گروه liso-cel در برابر ۴۶ [۵۱٪] از ۹۱ بیمار گروه استاندارد)، کم‌خونی (۴۵ [۴۹٪] در برابر ۴۵ [۴۹٪])، ترومبوسیتوپنی (۴۵ [۴۹٪] در برابر ۵۸ [۶۴٪]) و سیتوپنی طولانی (۴۰ [۴۳٪] در برابر سه [۳٪]) بود. سندرم آزادسازی سیتوکین درجه ۳ و رویدادهای عصبی درجه ۳، که با درمان CAR-T همراه هستند، به ترتیب در یک (۱٪) و چهار (۴٪) بیمار از ۹۲ بیمار گروه liso-cel رخ داد (بدون رویداد درجه ۴ یا ۵). عوارض جانبی جدی ناشی از درمان در ۴۴ بیمار (۴۸٪) گروه liso-cel و ۴۴ بیمار (۴۸٪) گروه استاندارد گزارش شد. نگرانی ایمنی جدیدی برای liso-cel در خط دوم شناسایی نشد. در گروه liso-cel مرگ مرتبط با درمان رخ نداد و در گروه استاندارد یک مرگ مرتبط با درمان به دلیل سپسیس روی داد.

نتیجه‌گیری

این نتایج از liso-cel به‌عنوان یک توصیه درمانی جدید خط دوم در بیماران مبتلا به LBCL عودکرده زودرس یا مقاوم حمایت می‌کند. حمایت مالی: Celgene، یک شرکت Bristol-Myers Squibb.

محدودیت‌ها

این گزارش یک تحلیل میانی با پیگیری بسیار کوتاه (میانه ۶٫۲ ماه) است و داده‌های بقای کلی در آن زمان نابالغ بود. مطالعه باز بود و بیماران گروه استاندارد در صورت شکست درمان می‌توانستند به liso-cel منتقل شوند. فقط بیماران تا ۷۵ سال و مناسب پیوند وارد شدند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.