کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

پیگیری طولانی‌مدت: ونتوکلاکس و آزاسیتیدین در لوسمی میلوئید حاد درمان‌نشده در بیماران ناتوان از شیمی‌درمانی شدید

Am J Hematol · ۲۰۲۴۴۳۱ بیمار (۲۸۶ ونتوکلاکس + آزاسیتیدین، ۱۴۵ دارونما + آزاسیتیدین)
Long-term follow-up of VIALE-A: Venetoclax and azacitidine in chemotherapy-ineligible untreated acute myeloid leukemiaPratz KW, Jonas BA, Pullarkat V, Thirman MJ, Garcia JS, Döhner H, et al. Am J Hematol. 2024. 99:615-624
نوع مطالعه
کارآزمایی بالینی
نام مطالعه
VIALE-A
فاز
فاز ۳
طراحی
تحلیل نهایی کارآزمایی تصادفی (۲:۱)، کنترل‌شده با دارونما؛ پس از رخ دادن ۱۰۰٪ از ۳۶۰ رویداد مرگ از پیش تعیین‌شده
حجم نمونه
۴۳۱ بیمار (۲۸۶ ونتوکلاکس + آزاسیتیدین، ۱۴۵ دارونما + آزاسیتیدین)
منبع
Am J Hematol · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی
NCT02993523

به زبان ساده

این گزارش نهایی همان کارآزمایی VIALE-A است که پس از حدود ۳ سال و نیم پیگیری نشان داد افزودن قرص ونتوکلاکس به آزاسیتیدین در بیماران مسن یا ناتوان از شیمی‌درمانی شدید، عمر را طولانی‌تر می‌کند: دو سال پس از شروع درمان، حدود ۳۸٪ بیماران گروه ترکیبی در برابر ۱۷٪ گروه آزاسیتیدین تنها زنده بودند. کاهش شمارش خون شایع‌ترین عارضه است.

نتایج کلیدی

۱۴٫۷ در برابر ۹٫۶ ماه
میانه بقای کلی
HR ۰٫۵۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۷ تا ۰٫۷۲)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۴۳٫۲ ماه
۳۷٫۵٪ در برابر ۱۶٫۹٪
بقای کلی ۲۴ ماهه (برآورد)
داروهای این مطالعه:ونتوکلاکس (ونکلکستا)

کارت دوز و برنامه درمان

ونتوکلاکس + آزاسیتیدین (VIALE-A)

AML تازه‌تشخیص در بیماران ۷۵ ساله یا بیشتر یا دارای بیماری‌های همراه که مانع شیمی‌درمانی شدید استطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

AML تازه‌تشخیص در بیماران ۷۵ ساله یا بیشتر یا دارای بیماری‌های همراه که مانع شیمی‌درمانی شدید است

دارودوزروشزمان تجویز
دوره ۱: افزایش تدریجی
ونتوکلاکس۱۰۰ میلی‌گرم (روز ۱)، ۲۰۰ میلی‌گرم (روز ۲)، ۴۰۰ میلی‌گرم (روز ۳)خوراکی، با غذاروز ۱ تا ۳
ادامه
ونتوکلاکس۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، با غذاروز ۱ تا ۲۸ هر دوره
همه دوره‌ها
آزاسیتیدین۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روززیرجلدی یا وریدیروز ۱ تا ۷
طول هر دوره
هر ۲۸ روز
مدت درمان
تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

پیشگیری از سندرم لیز تومور با هیدراتاسیون و داروی کاهنده اسید اوریک از پیش از دوز اول و در طول افزایش دوز؛ آزمایش پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم و کراتینین پیش از هر دوز جدید، ۶ تا ۸ ساعت پس از آن و ۲۴ ساعت پس از رسیدن به دوز نهایی. تداخل‌ها: با پوزاکونازول افزایش ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۷۰ میلی‌گرم؛ با سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A افزایش ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۱۰۰ میلی‌گرم؛ با مهارکننده متوسط CYP3A دوز دست‌کم ۵۰٪ کاهش یابد. سیتوپنی پیش از بهبودی معمولاً دلیل قطع نیست (بررسی مغز استخوان توصیه می‌شود)؛ نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه ۴ پس از بهبودی که ۷ روز یا بیشتر طول بکشد: دوره بعد تا بهبود به درجه ۱ یا ۲ به تعویق افتد و در تکرار، مدت مصرف ونتوکلاکس در هر دوره ۷ روز کوتاه شود (مثلاً ۲۱ روز به‌جای ۲۸). جایگزین‌های برچسب: ونتوکلاکس ۴۰۰ میلی‌گرم با دسیتابین ۲۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ تا ۵، یا ونتوکلاکس ۶۰۰ میلی‌گرم با سیتارابین ۲۰ میلی‌گرم/مترمربع زیرجلدی روز ۱ تا ۱۰. در VIALE-A نوتروپنی تب‌دار در ۴۲٪ در برابر ۱۹٪ رخ داد.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

ونتوکلاکس + آزاسیتیدین (VIALE-A)

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سال یا بیشتر، یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی شدیدطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سال یا بیشتر، یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی شدید

دارودوزروشزمان تجویز
دوره ۱: افزایش تدریجی
ونتوکلاکس۱۰۰ میلی‌گرم (روز ۱)، ۲۰۰ میلی‌گرم (روز ۲)، ۴۰۰ میلی‌گرم (روز ۳)خوراکی، با غذاروز ۱ تا ۳
ادامه
ونتوکلاکس۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روزخوراکی، با غذاروز ۱ تا ۲۸ هر دوره
همه دوره‌ها
آزاسیتیدین۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روززیرجلدی یا وریدیروز ۱ تا ۷
طول هر دوره
هر ۲۸ روز
مدت درمان
تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

شروع فقط با گلبول سفید کمتر از ۲۵×۱۰۹ در لیتر (در صورت نیاز سیتوردوکشن)؛ هیدراتاسیون و داروی کاهنده اسید اوریک از پیش از دوز اول تا پایان افزایش دوز؛ آزمایش پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم و کراتینین پیش از هر دوز تازه، ۶ تا ۸ ساعت پس از آن و ۲۴ ساعت پس از رسیدن به دوز نهایی. تداخل‌ها: با پوزاکونازول ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۷۰ میلی‌گرم؛ با سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۱۰۰ میلی‌گرم؛ با مهارکننده متوسط CYP3A یا مهارکننده P-gp دست‌کم ۵۰٪ کاهش. سیتوپنی پیش از بهبودی معمولاً دلیل قطع نیست (بررسی مغز استخوان توصیه می‌شود)؛ نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه ۴ پس از بهبودی که ۷ روز یا بیشتر طول بکشد: دوره بعد تا بهبود به درجه ۱ یا ۲ به تعویق افتد و در تکرار، مدت ونتوکلاکس در هر دوره ۷ روز کوتاه شود. در VIALE-A پس از تأیید بهبودی با سیتوپنی در پایان دوره ۱، ونتوکلاکس تا ۱۴ روز یا تا نوتروفیل ≥۵۰۰ و پلاکت ≥۵۰٬۰۰۰ در میکرولیتر قطع می‌شد.

در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

ونتوکلاکس + آزاسیتیدین یا دسیتابین یا سیتارابین با دوز کم (VIALE-A)

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سالگی یا بیشتر یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی القایی شدیدطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «ونتوکلاکس (ونکلکستا)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA)

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سالگی یا بیشتر یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی القایی شدید

دارودوزروشزمان تجویز
افزایش تدریجی دوره ۱
ونتوکلاکسروز ۱: ۱۰۰؛ روز ۲: ۲۰۰؛ روز ۳: ۴۰۰ میلی‌گرم؛ سپس ۴۰۰ (با آزاسیتیدین یا دسیتابین) یا ۶۰۰ میلی‌گرم (با سیتارابین) از روز ۴خوراکی، با غذاروزانه، روز ۱ تا ۲۸
گزینه الف
آزاسیتیدین۷۵ میلی‌گرم/مترمربعوریدی یا زیرجلدیروز ۱ تا ۷
گزینه ب
دسیتابین۲۰ میلی‌گرم/مترمربعوریدیروز ۱ تا ۵
گزینه ج
سیتارابین با دوز کم۲۰ میلی‌گرم/مترمربعزیرجلدیروز ۱ تا ۱۰
طول هر دوره
هر ۲۸ روز
مدت درمان
تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

گلبول سفید پیش از شروع کمتر از ۲۵×۱۰⁹ در لیتر (در صورت نیاز کاهش سلولی پیش از درمان). پیش از رسیدن به بهبودی، معمولاً به علت سیتوپنی قطع نشود (ارزیابی مغز استخوان توصیه می‌شود).

در صفحه «ونتوکلاکس (ونکلکستا)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ونتوکلاکس + آزاسیتیدین

ونتوکلاکس (Venetoclax) خوراکی یک بار در روز با غذا، پیوسته در روز ۱ تا ۲۸ هر دوره ۲۸ روزه؛ افزایش دوز در دوره ۱: ۱۰۰ میلی‌گرم روز ۱، ۲۰۰ میلی‌گرم روز ۲ و ۴۰۰ میلی‌گرم از روز ۳ (دوز هدف ۴۰۰ میلی‌گرم).

آزاسیتیدین (Azacitidine) ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع زیرجلدی یا وریدی در روز ۱ تا ۷ هر دوره ۲۸ روزه.

ادامه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. طبق برچسب FDA: پیشگیری از سندرم لیز تومور (هیدراتاسیون و داروی کاهنده اسید اوریک) و گلبول سفید کمتر از 25×10⁹/L پیش از شروع؛ با پوزاکونازول دوز پایدار ۷۰ میلی‌گرم و با سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A دوز پایدار ۱۰۰ میلی‌گرم؛ نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه ۴ پس از بهبودی که ۷ روز یا بیشتر طول بکشد: تعویق دوره بعد و در تکرار، کوتاه کردن مصرف ونتوکلاکس به ۲۱ روز در هر دوره.

۲دارونما + آزاسیتیدین

دارونمای خوراکی مشابه ونتوکلاکس روزانه در روز ۱ تا ۲۸، همراه آزاسیتیدین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع زیرجلدی یا وریدی در روز ۱ تا ۷ هر دوره ۲۸ روزه، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

منبع جزئیات رژیم درمانی: رژیم کارآزمایی اصلی VIALE-A: چکیده NEJM ۲۰۲۰، ClinicalTrials.gov NCT02993523 و برچسب FDA ونتوکلاکس (DailyMed)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) تأییدشده (معیارهای WHO) و درمان‌نشده که برای القای استاندارد سیتارابین + آنتراسایکلین واجد شرایط نبودند: سن ۷۵ سال یا بیشتر، یا سن ۱۸ تا ۷۴ سال با دست‌کم یکی از این موارد: ECOG ۲ یا ۳، نارسایی قلبی نیازمند درمان یا کسر جهشی ۵۰٪ یا کمتر یا آنژین مزمن پایدار، DLCO یا FEV1 برابر ۶۵٪ یا کمتر، کلیرانس کراتینین ۳۰ تا کمتر از ۴۵ میلی‌لیتر در دقیقه، یا اختلال متوسط کبدی (بیلی‌روبین بیش از ۱٫۵ تا ۳ برابر حد بالا). ECOG ۰ تا ۲ برای ۷۵ سال و بالاتر و ۰ تا ۳ برای ۱۸ تا ۷۴ سال؛ کلیرانس کراتینین دست‌کم ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه؛ AST و ALT حداکثر ۳ برابر حد بالا. میانه سن در هر دو گروه ۷۶ سال (دامنه ۴۹ تا ۹۱) بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی. پیامد ثانویه کلیدی: بهبودی کامل با یا بدون بازگشت شمارش خونی (CR/CRi).

ایمنی و عوارض

در این تحلیل نهایی، شایع‌ترین عوارض (هر درجه) در گروه ونتوکلاکس-آزاسیتیدین در برابر دارونما-آزاسیتیدین عوارض خونی و گوارشی بودند؛ از جمله ترومبوسیتوپنی ۴۷٪ در برابر ۴۲٪ و نوتروپنی ۴۳٪ در برابر ۲۹٪. یافته ایمنی جدیدی دیده نشد. در تحلیل اصلی (NEJM ۲۰۲۰): ترومبوسیتوپنی درجه ≥۳ در ۴۵٪ در برابر ۳۸٪، نوتروپنی درجه ≥۳ در ۴۲٪ در برابر ۲۸٪، نوتروپنی تب‌دار ۴۲٪ در برابر ۱۹٪، عفونت با هر درجه ۸۵٪ در برابر ۶۷٪ و عوارض جدی ۸۳٪ در برابر ۷۳٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این تحلیل نهایی سود بقای ونتوکلاکس-آزاسیتیدین را با پیگیری طولانی‌تر تأیید کرد (نسبت خطر مرگ ۰٫۵۸) و جایگاه آن را به‌عنوان درمان استاندارد خط اول بیماران ناتوان از شیمی‌درمانی شدید تثبیت می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ترکیب ونتوکلاکس-آزاسیتیدین بر پایه تحلیل میانی بقای کلی در مطالعه VIALE-A (NCT02993523) برای درمان بیماران مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) تازه‌تشخیص که کاندیدای شیمی‌درمانی شدید نیستند تأیید شده است. در اینجا پیگیری طولانی‌مدت برای بررسی سود بقا و پیامدهای درازمدت ونتوکلاکس-آزاسیتیدین ارائه می‌شود.

روش‌ها

بیماران مبتلا به AML تازه‌تشخیص که کاندیدای شیمی‌درمانی شدید نبودند به نسبت ۲:۱ به‌طور تصادفی به دریافت ونتوکلاکس-آزاسیتیدین یا دارونما-آزاسیتیدین اختصاص یافتند. پیامد اصلی بقای کلی بود و بهبودی کامل با یا بدون بازگشت شمارش خونی (CR/CRi) پیامد ثانویه کلیدی بود. این تحلیل نهایی زمانی انجام شد که ۱۰۰٪ از ۳۶۰ رویداد بقای کلی از پیش تعیین‌شده رخ داده بود.

نتایج

در VIALE-A، ۴۳۱ بیمار به گروه ونتوکلاکس-آزاسیتیدین (۲۸۶ نفر) یا دارونما-آزاسیتیدین (۱۴۵ نفر) وارد شدند. در میانه پیگیری ۴۳٫۲ ماه، میانه بقای کلی با ونتوکلاکس-آزاسیتیدین ۱۴٫۷ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱۲٫۱ تا ۱۸٫۷) و با دارونما-آزاسیتیدین ۹٫۶ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷٫۴ تا ۱۲٫۷) بود (نسبت خطر ۰٫۵۸ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۷ تا ۰٫۷۲]، P<0.001)؛ میزان برآوردشده بقای کلی ۲۴ ماهه به ترتیب ۳۷٫۵٪ و ۱۶٫۹٪ بود. در این تحلیل نهایی، میانه بقای کلی در بیماران دارای جهش IDH1/2 و در بیماران با پاسخ از نظر بیماری باقی‌مانده قابل اندازه‌گیری (MRD) به دست آمد. میزان CR/CRi مشابه تحلیل میانی بود. عوارض خونی و گوارشی با هر درجه در هر دو گروه ونتوکلاکس-آزاسیتیدین و دارونما-آزاسیتیدین شایع‌ترین عوارض بودند، از جمله ترومبوسیتوپنی (۴۷٪ و ۴۲٪) و نوتروپنی (۴۳٪ و ۲۹٪). نشانه ایمنی جدیدی شناسایی نشد.

نتیجه‌گیری

کارایی و ایمنی درازمدت تأیید می‌کند که ونتوکلاکس-آزاسیتیدین برای بیماران مبتلا به AML که به دلیل سن بالا یا بیماری‌های همراه کاندیدای شیمی‌درمانی شدید نیستند، بهبودی در استاندارد مراقبت است.

محدودیت‌ها

بیماران مناسب شیمی‌درمانی شدید وارد مطالعه نشدند؛ چکیده جزئیات دوز را ذکر نکرده است.

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.