خلاصه نکات کلیدی
- DNA توموری در گردش خون (ctDNA) قطعات کوچکی از DNA سلول‌های سرطانی است که با یک آزمایش خون ساده قابل اندازه‌گیری است و می‌تواند وجود «بیماری باقی‌مانده مولکولی» پس از جراحی را نشان دهد [۸].
- مثبت بودن ctDNA پس از جراحی سرطان روده بزرگ با خطر عود بسیار بالاتری همراه است (نسبت خطر حدود ۱۰ تا ۱۲) [۴، ۵].
- در کارآزمایی DYNAMIC، تصمیم‌گیری بر اساس ctDNA در سرطان کولون مرحله II، مصرف شیمی‌درمانی کمکی را تقریباً نصف کرد بدون آنکه بقای بدون عود پنج‌ساله کاهش یابد [۱، ۲].
- در سرطان مثانه، تجویز ایمنی‌درمانی فقط به بیماران ctDNA مثبت، بقای کلی را بهبود داد (کارآزمایی فاز ۳ IMvigor011) [۶].
- با این حال، همه رویکردهای مبتنی بر ctDNA موفق نبوده‌اند و استفاده روتین از آن برای تشدید یا کاهش درمان، خارج از موارد اثبات‌شده توصیه نمی‌شود [۳، ۹].
بیوپسی مایع و ctDNA چیست؟
پس از جراحی کامل یک تومور، پزشک باید تصمیم بگیرد که آیا بیمار به شیمی‌درمانی یا درمان کمکی دیگری نیاز دارد یا خیر. این تصمیم به‌طور سنتی بر اساس مرحله‌بندی پاتولوژی گرفته میشود؛ اما مرحله‌بندی به‌تنهایی نمی‌تواند به‌طور دقیق مشخص کند چه کسی واقعاً سلول‌های سرطانی باقی‌مانده دارد. برای مثال، در سرطان روده بزرگ پس از جراحی، حدود ۱۵ تا ۲۰ درصد بیماران مرحله II و ۳۰ تا ۴۰ درصد بیماران مرحله III دچار عود می‌شوند [۸]. در نتیجه، بسیاری از بیماران شیمی‌درمانی‌ای دریافت می‌کنند که به آن نیازی نداشته‌اند و برخی دیگر با وجود درمان دچار عود می‌شوند.
سلول‌های سرطانی در حال مرگ، قطعات کوچکی از DNA خود را وارد جریان خون می‌کنند که به آن DNA توموری در گردش (circulating tumour DNA یا ctDNA) گفته میشود. چون ctDNA ظرف چند ساعت پس از برداشتن کامل تومور از خون پاک میشود، وجود پایدار آن پس از جراحی نشانه باقی ماندن بیماری میکروسکوپی است؛ وضعیتی که به آن بیماری باقی‌مانده مولکولی (MRD) می‌گویند [۸].
آزمایش ctDNA چگونه انجام میشود؟
مراحل استفاده از ctDNA در تصمیم‌گیری درمانی
- ۱
- ۲
تحلیل ژنتیکی
در روش «مبتنی بر تومور» (tumour-informed)، ابتدا جهش‌های اختصاصی تومور بیمار تعیین و سپس همان جهش‌ها در خون جست‌وجو می‌شوند؛ روشهای «مستقل از تومور» (tumour-agnostic) بدون نیاز به بافت تومور انجام می‌شوند [۹].
- ۳
- ۴
مهم‌ترین مطالعات
سرطان کولون مرحله II: کارآزمایی DYNAMIC
در این کارآزمایی تصادفیشده، ۴۵۵ بیمار به دو گروه تقسیم شدند: در ۳۰۲ نفر تصمیم درباره شیمی‌درمانی بر اساس ctDNA گرفته شد (فقط بیماران ctDNA مثبت شیمی‌درمانی گرفتند) و در ۱۵۳ نفر بر اساس معیارهای بالینی و پاتولوژی استاندارد. شیمی‌درمانی کمکی در گروه ctDNA تنها در ۱۵٪ بیماران در برابر ۲۸٪ گروه استاندارد تجویز شد و بقای بدون عود دوساله ۹۳٫۵٪ در برابر ۹۲٫۴٪ بود که از نظر آماری «غیرفروتر» محسوب شد [۱]. در پیگیری پنج‌ساله نیز بقای بدون عود (۸۸٪ در برابر ۸۷٪) و بقای کلی (۹۳٫۸٪ در برابر ۹۳٫۳٪) مشابه باقی ماند [۲].
سرطان کولون مرحله III: کارآزمایی DYNAMIC-III
در این کارآزمایی فاز ۲/۳ با ۹۶۸ بیمار قابل‌ارزیابی، ۷۲٫۵٪ بیماران پس از جراحی ctDNA منفی بودند. بقای بدون عود سهساله در بیماران ctDNA منفی ۸۷٪ و در بیماران ctDNA مثبت ۴۹٪ بود. کاهش شدت درمان در بیماران ctDNA منفی مصرف اگزالی‌پلاتین و بستری را کاهش داد، اما بقای بدون عود اندکی کمتر بود (۸۵٫۳٪ در برابر ۸۸٫۱٪) و معیار غیرفروتری برآورده نشد. تشدید شیمی‌درمانی در بیماران ctDNA مثبت نیز نتیجه را بهتر نکرد [۳].
سرطان مثانه: کارآزمایی IMvigor011
در این کارآزمایی فاز ۳ دوسوکور، ۷۶۱ بیمار پس از برداشتن مثانه به‌طور منظم از نظر ctDNA پایش شدند. ۲۵۰ بیمار که ctDNA مثبت شدند، به‌طور تصادفی آتزولیزوماب (atezolizumab) یا دارونما دریافت کردند. میانه بقای بدون بیماری ۹٫۹ ماه در برابر ۴٫۸ ماه و میانه بقای کلی ۳۲٫۸ ماه در برابر ۲۱٫۱ ماه بود. بیمارانی که به‌طور پایدار ctDNA منفی ماندند، بدون درمان کمکی بقای بدون بیماری ۸۸٪ در دو سال داشتند [۶].
سرطان سینه پیشرفته: کارآزمایی SERENA-6
در بیماران مبتلا به سرطان سینه پیشرفته ER مثبت و HER2 منفی که تحت درمان با مهارکننده آروماتاز و مهارکننده CDK4/6 بودند، خون هر ۲ تا ۳ ماه از نظر جهش ESR1 بررسی شد. بیمارانی که جهش در خونشان ظاهر شد ولی هنوز در تصویربرداری پیشرفت نداشتند، به‌طور تصادفی به داروی کامیزسترانت (camizestrant) منتقل شدند یا درمان قبلی را ادامه دادند. میانه بقای بدون پیشرفت ۱۶٫۰ ماه در برابر ۹٫۲ ماه بود [۷].
آزمایش ctDNA ابزاری قدرتمند برای تخمین خطر عود است و در برخی موقعیت‌ها، مانند سرطان کولون مرحله II، می‌تواند به برخی بیماران کمک کند تا از شیمی‌درمانی غیرضروری و عوارض آن در امان بمانند [۱، ۲]. با این حال، نتیجه منفی به معنای «درمان قطعی» نیست و نتیجه مثبت نیز به‌تنهایی نوع درمان را تعیین نمیکند [۳، ۹]. درباره انجام این آزمایش و تفسیر نتیجه آن حتماً با انکولوژیست خود مشورت کنید و بدون نظر پزشک، درمان توصیه‌شده را تغییر ندهید.
محدودیت‌ها و پرسش‌های باز
- پیش‌آگهی با سودمندی درمانی یکسان نیست: اینکه ctDNA خطر عود را به‌خوبی پیش‌بینی می‌کند، لزوماً به این معنا نیست که تغییر درمان بر اساس آن نتیجه را بهتر می‌کند؛ DYNAMIC-III و ALTAIR نمونه‌هایی از این واقعیت‌اند [۳، ۸].
- تشدید درمان در بیماران ctDNA مثبت: افزایش شدت شیمی‌درمانی رایج در این بیماران سودی نشان نداده و راهبردهای درمانی جدیدی برای آن‌ها لازم است [۳].
- مسائل فنی: تفاوت حساسیت روشهای آزمایشگاهی، تومورهایی که DNA کمی وارد خون می‌کنند و تداخل جهش‌های مرتبط با پیری سلول‌های خونی (clonal haematopoiesis) از چالش‌های تفسیر نتایج هستند [۹].
- توصیه‌های فعلی: بر اساس شواهد موجود، ctDNA نباید به‌طور روتین جایگزین پیگیری استاندارد شود یا خارج از اندیکاسیون‌های اثبات‌شده و کارآزمایی‌های بالینی به‌تنهایی تعیین‌کننده تشدید یا کاهش درمان باشد [۹].
- پایش ESR1 در سرطان سینه: پذیرش گسترده این راهبرد نیازمند اعتبارسنجی بیشتر و یکسان‌سازی روشهای آزمایش است [۱۰].
چشم‌انداز
ctDNA در حال تبدیل شدن از یک ابزار پژوهشی به بخشی از تصمیم‌گیری بالینی است. موفقیت IMvigor011 نشان داد که می‌توان با ctDNA بیمارانی را یافت که از ایمنی‌درمانی کمکی سود می‌برند و هم‌زمان بیماران کم‌خطر را از درمان غیرضروری معاف کرد [۶]. SERENA-6 نیز مفهوم تغییر درمان بر اساس «پیشرفت مولکولی» پیش از پیشرفت در تصویربرداری را مطرح کرد [۷، ۱۰]. گام‌های بعدی شامل یکسان‌سازی روشهای آزمایش، طراحی کارآزمایی‌هایی با داروهای جدید برای بیماران ctDNA مثبت و اعتبارسنجی پاک شدن ctDNA به‌عنوان پیامد جایگزین است [۸، ۹].
جزئیات کارآزمایی‌ها (ویژه پزشکان)
ویژه پزشکان
| مطالعه | فاز | جمعیت بیماران | نتیجه اصلی |
|---|---|---|---|
| DYNAMIC [۱، ۲] | ۲ (تصادفیشده) | ۴۵۵ بیمار سرطان کولون مرحله II | کاهش شیمی‌درمانی از ۲۸٪ به ۱۵٪ (خطر نسبی ۱٫۸۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۲۵ تا ۲٫۶۵)؛ بقای بدون عود ۵ ساله ۸۸٪ در برابر ۸۷٪ |
| DYNAMIC-III [۳] | ۲/۳ | ۹۶۸ بیمار سرطان کولون مرحله III | کاهش درمان: غیرفروتری اثبات نشد؛ تشدید درمان: بدون سود |
| GALAXY [۴، ۵] | مشاهده‌ای آینده‌نگر | ۲۲۴۰ بیمار سرطان روده بزرگ قابل جراحی | نسبت خطر بقای بدون بیماری ۱۱٫۹۹ برای ctDNA مثبت |
| IMvigor011 [۶] | ۳ (دوسوکور) | ۲۵۰ بیمار سرطان مثانه مهاجم به عضله با ctDNA مثبت | بهبود بقای کلی با آتزولیزوماب (نسبت خطر ۰٫۵۹) |
| SERENA-6 [۷] | ۳ | ۳۱۵ بیمار سرطان سینه پیشرفته با جهش ESR1 در خون | بقای بدون پیشرفت ۱۶٫۰ در برابر ۹٫۲ ماه (نسبت خطر ۰٫۴۴) |
ارزش پیش‌آگهی ctDNA به‌خوبی اثبات شده است، اما سودمندی آن برای تغییر درمان فقط در برخی موقعیت‌های مشخص نشان داده شده است [۹].
- در DYNAMIC، پاک شدن ctDNA در پایان شیمی‌درمانی در ۳۵ نفر از ۴۰ بیمار ctDNA مثبتِ درمان‌شده (۸۷٫۵٪) دیده شد و بار بالاتر ctDNA پس از جراحی با بقای بدون عود بدتر همراه بود [۲].
- در DYNAMIC-III، کاهش شدت درمان مصرف اگزالی‌پلاتین را از ۸۸٫۶٪ به ۳۴٫۸٪ و بستری مرتبط با درمان را از ۱۳٫۲٪ به ۸٫۵٪ رساند؛ در بیماران ctDNA مثبت، بقای بدون عود دوساله با درمان تشدیدشده ۵۱٪ در برابر ۶۱٪ با درمان استاندارد بود. باقی ماندن ctDNA پس از درمان با بقای بدون عود سهساله ۱۴٪ در برابر ۷۹٪ همراه بود [۳].
- در GALAXY، پاک شدن پایدار ctDNA در پاسخ به شیمی‌درمانی با بقای بدون بیماری ۲۴ ماهه ۸۹٫۰٪ در برابر ۳٫۳٪ برای پاک شدن گذرا همراه بود و پاک شدن خودبه‌خودی واقعی بدون عود تنها ۱٫۹٪ (۲ از ۱۰۵) بود [۵].
- کارآزمایی فاز ۳ ALTAIR که درمان با تری‌فلوریدین/تیپیراسیل را در زمان عود مولکولی بررسی کرد، به پیامد اصلی خود نرسید (نسبت خطر ۰٫۷۹؛ p = ۰٫۱۰۷) [۸].
- در SERENA-6 از ۳۲۵۶ بیمار غربال‌شده، ۳۱۵ نفر تصادفی‌سازی شدند؛ زمان تا افت کیفیت زندگی گزارش‌شده توسط بیمار ۲۱٫۰ ماه در برابر ۶٫۴ ماه بود [۷].
پرسش‌های متداول
آیا آزمایش ctDNA جایگزین سی‌تی‌اسکن و پیگیری‌های معمول میشود؟
خیر. شواهد فعلی از جایگزینی روتین پیگیری استاندارد با ctDNA حمایت نمیکند [۹].
اگر ctDNA من پس از جراحی منفی باشد، یعنی سرطان کاملاً درمان شده است؟
نتیجه منفی خطر عود را کاهش میدهد اما آن را صفر نمیکند؛ برای مثال در DYNAMIC-III بقای بدون عود سهساله بیماران ctDNA منفی ۸۷٪ بود [۳].
اگر ctDNA مثبت باشد چه باید کرد؟
این آزمایش برای کدام سرطانها بیشترین شواهد را دارد؟
آیا آزمایش ctDNA نیاز به نمونهبرداری مجدد از تومور دارد؟
خیر؛ آزمایش روی نمونه خون انجام میشود. البته در روشهای مبتنی بر تومور، از بافت توموری که در جراحی برداشته شده برای طراحی آزمایش استفاده میشود [۹].
شواهد علمی
مطالعات مرتبط
۷ موردتحلیل DNA توموری در گردش خون (ctDNA) برای هدایت درمان کمکی در سرطان روده بزرگ (کولون) مرحله ۲
تحلیل ctDNA برای هدایت درمان کمکی در سرطان کولون مرحله ۲: نتایج ۵ ساله کارآزمایی تصادفی DYNAMIC
درمان کمکی مبتنی بر DNA توموری در گردش در سرطان کولون پیشرفته موضعی: کارآزمایی تصادفی فاز ۲/۳ DYNAMIC-III
بیماری باقی‌مانده مولکولی و کارایی شیمی‌درمانی کمکی در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ
بیماری باقی‌مانده مولکولی مبتنی بر ctDNA و بقا در سرطان روده بزرگ قابل جراحی
آتزولیزوماب کمکی هدایت‌شده با ctDNA در سرطان مثانه مهاجم به عضله
کامیزسترانت خط اول برای سرطان سینه پیشرفته با جهش نوظهور ESR1
منابع علمی
۱۰ منبعنمایش همه منابع، ۱۰ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.
- ۱
- ۲
- ۳
- ۴
- ۵
- ۶
- ۷
- ۸
- ۹
- ۱۰Dynamic circulating tumor DNA profiling of ESR1 mutations in HR+/HER2− advanced breast cancer: from prognostic biomarker to clinical decision-making – a comprehensive review
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۷ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.
