کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

ترکیب‌های آکالابروتینیب با مدت درمان ثابت در لوسمی لنفوسیتی مزمن درمان‌نشده

N Engl J Med · ۲۰۲۵۸۶۷ بیمار

Fixed-Duration Acalabrutinib Combinations in Untreated Chronic Lymphocytic LeukemiaBrown JR, Seymour JF, Jurczak W, Aw A, Wach M, Illes A, et al. N Engl J Med. 2025. 392:748-762

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: AMPLIFY
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، سه‌گروهی با نسبت تصادف‌سازی ۱:۱:۱
حجم نمونه: ۸۶۷ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT03836261

به زبان ساده

در این مطالعه، بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن که هنوز درمان نشده بودند، یا یک درمان خوراکی با مدت ثابت شامل دو دارو (آکالابروتینیب و ونتوکلاکس) یا همین دو دارو به‌علاوه اوبینوتوزوماب، یا شیمی‌ایمونوتراپی دریافت کردند. بعد از حدود سه سال، درصد بیشتری از بیمارانی که ترکیب‌های آکالابروتینیب را گرفته بودند هنوز بیماری‌شان پیشرفت نکرده بود. کاهش شمار گلبول‌های سفید (نوتروپنی) شایع‌ترین عارضه مهم بود. درباره انتخاب درمان مناسب باید با پزشک معالج خود صحبت کنید.

نتایج کلیدی

۷۶٫۵٪ (در برابر ۶۶٫۵٪ با شیمی‌ایمونوتراپی)

بقای بدون پیشرفت ۳۶ ماهه — آکالابروتینیب-ونتوکلاکس

HR برای پیشرفت یا مرگ ۰٫۶۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۸۷)، P = ۰٫۰۰۴؛ میانه پیگیری ۴۰٫۸ ماه

۸۳٫۱٪ (در برابر ۶۶٫۵٪ با شیمی‌ایمونوتراپی)

بقای بدون پیشرفت ۳۶ ماهه — آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب

P<۰٫۰۰۱

۹۴٫۱٪ با آکالابروتینیب-ونتوکلاکس، ۸۷٫۷٪ با آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب و ۸۵٫۹٪ با شیمی‌ایمونوتراپی

بقای کلی ۳۶ ماهه (برآورد‌شده)

۳۲٫۳٪ و ۴۶٫۱٪ و ۴۳٫۲٪ (به ترتیب در سه گروه)

نوتروپنی درجه ۳ یا بالاتر

شایع‌ترین عارضه با اهمیت بالینی درجه ≥۳

۱۰ و ۲۵ و ۲۱ بیمار (به ترتیب در سه گروه)

مرگ ناشی از کووید-۱۹

داروهای این مطالعه:ریتوکسیماب (ریتوکسان/مب‌ترا)سیکلوفسفامید (اندوکسان)ونتوکلاکس (ونکلکستا)

کارت دوز و برنامه درمان

آکالابروتینیب + ونتوکلاکس با مدت ثابت (AMPLIFY)

CLL/SLL درمان‌نشده در بزرگسالانطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در CLL: درمان هدفمند با مدت محدود

CLL/SLL درمان‌نشده در بزرگسالان

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱ تا ۱۴
آکالابروتینیب	۱۰۰ میلی‌گرم هر ۱۲ ساعت	خوراکی	پیوسته
از دوره ۳: افزایش ۵ هفته‌ای
ونتوکلاکس	۲۰، ۵۰، ۱۰۰، ۲۰۰ و سپس ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز (هر هفته یک پله)	خوراکی، با غذا	هفته ۱ تا ۵
تا پایان دوره ۱۴
ونتوکلاکس	۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: ۱۴ دوره (حدود ۱۳ ماه)

در نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه ۳ یا ۴ دارو(ها) قطع و در تکرار، ونتوکلاکس با یک سطح دوز کمتر ازسرگیری می‌شود.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در CLL: درمان هدفمند با مدت محدود

ونتوکلاکس + آکالابروتینیب (AMPLIFY)

CLL درمان‌نشدهطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «ونتوکلاکس (ونکلکستا)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA)

CLL درمان‌نشده

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
از روز ۱ دوره ۱
آکالابروتینیب	۱۰۰ میلی‌گرم	خوراکی	حدود هر ۱۲ ساعت
از روز ۱ دوره ۳
ونتوکلاکس	هفته ۱: ۲۰؛ هفته ۲: ۵۰؛ هفته ۳: ۱۰۰؛ هفته ۴: ۲۰۰؛ از هفته ۵: ۴۰۰ میلی‌گرم	خوراکی، با غذا و آب	یک بار در روز
پس از افزایش تدریجی
ونتوکلاکس	۴۰۰ میلی‌گرم	خوراکی	روزانه

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: هر دو دارو تا آخرین روز دوره ۱۴

در صفحه «ونتوکلاکس (ونکلکستا)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آکالابروتینیب + ونتوکلاکس (AV)

آکالابروتینیب (Acalabrutinib) ۱۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز از روز ۱ دوره ۱، در مجموع ۱۴ دوره (یا تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول)؛ ونتوکلاکس (Venetoclax) از روز ۱ دوره ۳ با افزایش تدریجی ۵ هفته‌ای: شروع با ۲۰ میلی‌گرم و افزایش هفتگی به ۵۰، ۱۰۰، ۲۰۰ و سرانجام ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز، در مجموع ۱۲ دوره. دوره‌ها ۲۸ روزه (۲۹۱ بیمار).

۲آکالابروتینیب + ونتوکلاکس + اوبینوتوزوماب (AVO)

آکالابروتینیب و ونتوکلاکس با همان دوز و برنامه گروه AV (آکالابروتینیب ۱۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز از روز ۱ دوره ۱ به مدت ۱۴ دوره؛ ونتوکلاکس از روز ۱ دوره ۳ با افزایش ۵ هفته‌ای ۲۰، ۵۰، ۱۰۰، ۲۰۰ و ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز به مدت ۱۲ دوره) به‌علاوه اوبینوتوزوماب (Obinutuzumab): ۱۰۰۰ میلی‌گرم در روز ۱ یا روزهای ۱ و ۲ دوره ۲ (۱۰۰ میلی‌گرم در روز ۱ و ۹۰۰ میلی‌گرم در روز ۱ یا ۲)، ۱۰۰۰ میلی‌گرم در روزهای ۸ و ۱۵ دوره ۲ و سپس ۱۰۰۰ میلی‌گرم در روز ۱ دوره‌های ۳ تا ۷. دوره‌ها ۲۸ روزه (۲۸۶ بیمار). این ترکیب سه‌دارویی در برچسب FDA تأیید نشده است.

۳شیمی‌ایمنی‌درمانی (گروه شاهد)

به انتخاب پژوهشگر (۲۹۰ بیمار؛ ۱۴۳ نفر FCR و ۱۴۷ نفر BR)، دوره‌های ۲۸ روزه:

FCR: فلودارابین (Fludarabine) ۲۵ میلی‌گرم/مترمربع و سیکلوفسفامید (Cyclophosphamide) ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزهای ۱ تا ۳، حداکثر ۶ دوره؛ ریتوکسیماب (Rituximab) ۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱ دوره ۱ و ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱ دوره‌های ۲ تا ۶.
BR: بنداموستین (Bendamustine) ۹۰ میلی‌گرم/مترمربع در روزهای ۱ و ۲، حداکثر ۶ دوره؛ ریتوکسیماب ۳۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱ دوره ۱ و ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز ۱ دوره‌های ۲ تا ۶.

منبع جزئیات رژیم درمانی: خلاصه ویژگی‌های محصول (SmPC) کالکوئنس در EMA، بخش ۵٫۱ (دوز همه داروهای سه گروه AMPLIFY)؛ برچسب FDA کالکوئنس (DailyMed، بخش‌های ۵٫۱، ۶ و ۱۴)؛ معیارهای ورود از ClinicalTrials.gov NCT03836261

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۱۸ سال و بالاتر با CLL درمان‌نشده و بیماری فعال نیازمند درمان طبق iwCLL ۲۰۱۸، ECOG ۰ تا ۲، بدون حذف 17p یا جهش TP53. بیماری قلبی‌عروقی مهم (آریتمی علامت‌دار، نارسایی قلب یا انفارکتوس در ۶ ماه اخیر؛ فیبریلاسیون دهلیزی کنترل‌شده بدون علامت مجاز بود)، تبدیل ریشتر، درگیری CNS و عفونت فعال هپاتیت B یا C از معیارهای خروج بودند. میانه سن ۶۱ سال (دامنه ۲۶ تا ۸۶)، ۶۴٫۵٪ مرد و ۵۸٫۶٪ با IGHV جهش‌نیافته.

نقاط پایانی

نقطه پایانی اصلی: بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) در مقایسه آکالابروتینیب-ونتوکلاکس با شیمی‌ایمونوتراپی در جمعیت قصد درمان (ITT)، با ارزیابی مرکزی مستقل و کورشده. مقایسه آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب با شیمی‌ایمونوتراپی و بقای کلی نیز در چکیده گزارش شده است.

ایمنی و عوارض

نوتروپنی شایع‌ترین عارضه با اهمیت بالینی درجه ۳ یا بالاتر بود و در ۳۲٫۳٪ بیماران گروه آکالابروتینیب-ونتوکلاکس، ۴۶٫۱٪ گروه آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب و ۴۳٫۲٪ گروه شیمی‌ایمونوتراپی گزارش شد. مرگ ناشی از کووید-۱۹ در ۱۰، ۲۵ و ۲۱ بیمار در سه گروه (به ترتیب) رخ داد.

طبق برچسب FDA: عفونت جدی یا درجه ۳ یا بالاتر در ۲۵٪ گروه AVO در برابر ۱۴٪ گروه AV و عفونت کشنده در ۶٪ در برابر ۳٫۱٪ (بیشتر کووید-۱۹). در گروه AV، عوارض جدی در ۲۵٪ (شایع‌ترین: کووید-۱۹ شامل پنومونی کووید ۹٪، بدخیمی اولیه دوم ۲٫۷٪ و نوتروپنی ۲٫۱٪)، رویداد کشنده در ۳٫۴٪، قطع آکالابروتینیب به‌علت عارضه در ۸٪ و کاهش دوز آن در ۶٪ رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه چکیده، درمان ثابت‌مدت مبتنی بر آکالابروتینیب-ونتوکلاکس (با اوبینوتوزوماب یا بدون آن) بقای بدون پیشرفت را در بیماران مناسب مبتلا به CLL درمان‌نشده و بدون حذف 17p یا جهش TP53 نسبت به شیمی‌ایمونوتراپی بهبود داد. این نتایج از جایگزینی شیمی‌ایمونوتراپی در خط اول با رژیم‌های ثابت‌مدت بدون شیمی‌درمانی پشتیبانی می‌کند. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های راهنماهای بالینی باید جداگانه بررسی شود و در چکیده ذکر نشده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

مشخص نیست که آیا درمان ثابت‌مدت آکالابروتینیب-ونتوکلاکس (با اوبینوتوزوماب یا بدون آن) در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن (CLL) درمان‌نشده، بقای بدون پیشرفت بهتری نسبت به شیمی‌ایمونوتراپی ایجاد می‌کند یا خیر.

روش‌ها

در این کارآزمایی فاز ۳ و باز، بیماران ۱۸ ساله یا بالاتر را وارد کردیم که نمره عملکردی گروه همکاری انکولوژی شرق آمریکا (ECOG) آن‌ها ۰ تا ۲ بود (دامنه ۰ تا ۵، که اعداد بالاتر نشانه ناتوانی بیشتر است) و حذف 17p یا جهش TP53 نداشتند. بیماران با نسبت ۱:۱:۱ به‌صورت تصادفی برای دریافت آکالابروتینیب-ونتوکلاکس (آکالابروتینیب در چرخه‌های ۱ تا ۱۴؛ ونتوکلاکس در چرخه‌های ۳ تا ۱۴)، آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب (مانند بالا، به‌علاوه اوبینوتوزوماب در چرخه‌های ۲ تا ۷) یا شیمی‌ایمونوتراپی با انتخاب پژوهشگر شامل فلودارابین-cyclophosphamide-rituximab یا bendamustine-rituximab (چرخه‌های ۱ تا ۶) تخصیص یافتند. نقطه پایانی اصلی، بقای بدون پیشرفت (آکالابروتینیب-ونتوکلاکس در برابر شیمی‌ایمونوتراپی) در جمعیت قصد درمان بود که با ارزیابی مرکزی مستقل و کورشده سنجیده شد.

نتایج

در مجموع ۸۶۷ بیمار تصادفی‌سازی شدند: ۲۹۱ نفر برای دریافت آکالابروتینیب-ونتوکلاکس، ۲۸۶ نفر آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب و ۲۹۰ نفر شیمی‌ایمونوتراپی (که ۱۴۳ نفر از آن‌ها fludarabine-cyclophosphamide-rituximab و ۱۴۷ نفر bendamustine-rituximab دریافت کردند). میانه سن بیماران ۶۱ سال (دامنه ۲۶ تا ۸۶) بود، ۶۴٫۵٪ مرد بودند و ۵۸٫۶٪ IGHV جهش‌نیافته داشتند. بقای بدون پیشرفت ۳۶ ماهه برآورد‌شده، در میانه پیگیری ۴۰٫۸ ماه، با آکالابروتینیب-ونتوکلاکس ۷۶٫۵٪، با آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب ۸۳٫۱٪ و با شیمی‌ایمونوتراپی ۶۶٫۵٪ بود (نسبت خطر برای پیشرفت بیماری یا مرگ در مقایسه آکالابروتینیب-ونتوکلاکس با شیمی‌ایمونوتراپی ۰٫۶۵ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۹ تا ۰٫۸۷]، P = ۰٫۰۰۴؛ برای مقایسه آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب با شیمی‌ایمونوتراپی، P<۰٫۰۰۱). بقای کلی ۳۶ ماهه برآورد‌شده با آکالابروتینیب-ونتوکلاکس ۹۴٫۱٪، با آکالابروتینیب-ونتوکلاکس-اوبینوتوزوماب ۸۷٫۷٪ و با شیمی‌ایمونوتراپی ۸۵٫۹٪ بود. نوتروپنی، شایع‌ترین عارضه جانبی با اهمیت بالینی درجه ۳ یا بالاتر، به ترتیب در ۳۲٫۳٪، ۴۶٫۱٪ و ۴۳٫۲٪ در سه گروه گزارش شد؛ مرگ ناشی از بیماری کروناویروس ۲۰۱۹ در ۱۰، ۲۵ و ۲۱ بیمار در سه گروه گزارش شد.

نتیجه‌گیری

آکالابروتینیب-ونتوکلاکس با اوبینوتوزوماب یا بدون آن، در بیماران مناسب (fit) مبتلا به CLL درمان‌نشده، بقای بدون پیشرفت را در مقایسه با شیمی‌ایمونوتراپی به‌طور معناداری طولانی‌تر کرد. (بودجه: AstraZeneca؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی AMPLIFY: NCT03836261.)

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز (open-label) بود. بیماران دارای حذف 17p یا جهش TP53 از مطالعه خارج شدند و نتایج را نمی‌توان به آنان تعمیم داد. نتیجه‌گیری برای بیماران مناسب (fit) است. در چکیده، بقای کلی صرفاً توصیفی گزارش شده است و پیگیری بلندمدت‌تر لازم است. تعداد مرگ‌های ناشی از کووید-۱۹ در سه گروه متفاوت بود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) و جزئیات رژیم درمانی از منبع ذکرشده تهیه شده است؛ برای نتایج فرعی به متن کامل مقاله مراجعه کنید.