کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

ایبروتینیب-ونتوکلاکس با مدت ثابت در برابر کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب در لوسمی لنفوسیتی مزمن درمان‌نشده: پیگیری چهارساله یک کارآزمایی فاز ۳ تصادفی، چندمرکزی و باز

Lancet Oncol · ۲۰۲۳۲۱۱ بیمار (۱۰۶ ایبروتینیب-ونتوکلاکس، ۱۰۵ کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب)

Fixed-duration ibrutinib-venetoclax versus chlorambucil-obinutuzumab in previously untreated chronic lymphocytic leukaemia (GLOW): 4-year follow-up from a multicentre, open-label, randomised, phase 3 trialNiemann CU, Munir T, Moreno C, Owen C, Follows GA, Benjamini O, et al. Lancet Oncol. 2023. 24:1423-1433

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: GLOW
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، چندمرکزی و باز در ۶۷ مرکز در ۱۴ کشور؛ گزارش پیگیری با میانه ۴۶ ماه
حجم نمونه: ۲۱۱ بیمار (۱۰۶ ایبروتینیب-ونتوکلاکس، ۱۰۵ کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03462719

به زبان ساده

در بیماران مسن‌تر یا دارای بیماری‌های همراه، ترکیب دو قرص ایبروتینیب و ونتوکلاکس که حدود ۱۵ ماه مصرف و سپس قطع می‌شود، پس از حدود ۴ سال پیگیری بیماری را بسیار بهتر از شیمی‌ایمنی‌درمانی کنترل کرد (۷۵٪ در برابر ۲۵٪ بدون پیشرفت در ۴۲ ماه).

نتایج کلیدی

۷۴٫۶٪ در برابر ۲۴٫۸٪

بقای بدون پیشرفت ۴۲ ماهه

HR ۰٫۲۱۴ (۰٫۱۳۸ تا ۰٫۳۳۴)؛ P<0.0001؛ میانه پیگیری ۴۶ ماه

۱۵ در برابر ۳۰ بیمار

مرگ

مرگ ناشی از عفونت پس از درمان: ۳ در برابر ۱۰

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)ایبروتینیب (ایمبروویکا)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)ونتوکلاکس (ونکلکستا)

کارت دوز و برنامه درمان

زولبتوکسیماب + mFOLFOX6 یا CAPOX (کارآزمایی‌های SPOTLIGHT و GLOW)

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری غشایی متوسط تا شدید CLDN18 در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌های تومور)؛ به‌ویژه در PD-L1 CPS کمتر از ۱در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری غشایی متوسط تا شدید CLDN18 در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌های تومور)؛ به‌ویژه در PD-L1 CPS کمتر از ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
زولبتوکسیماب	دوز اول ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ سپس ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته	وریدی، پیش از شیمی‌درمانی (نه بولوس)	روز ۱
mFOLFOX6 (دوره ۴۲ روزه، تا ۱۲ نوبت)
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
لکوورین	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس، سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون مداوم	وریدی	روز ۱، ۱۵ و ۲۹
یا CAPOX (دوره ۲۱ روزه، تا ۸ دوره)
اگزالی‌پلاتین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: mFOLFOX6 هر ۱۴ روز (روز ۱، ۱۵ و ۲۹ دوره ۴۲ روزه) یا CAPOX هر ۲۱ روز
مدت درمان: زولبتوکسیماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ پس از اتمام نوبت‌های اگزالی‌پلاتین، ادامه فلوئوروپیریمیدین (و لکوورین) به صلاحدید پزشک

دوزها از برچسب FDA زولبتوکسیماب (شرح SPOTLIGHT و GLOW). پیش از هر تزریق، پیش‌دارو با ترکیب داروهای ضدتهوع (مانند آنتاگونیست NK-1 و/یا 5-HT3) لازم است و تهوع یا استفراغ موجود پیش از تزریق اول باید به درجه ۱ یا کمتر برسد. هر انفوزیون با سرعت آهسته در ۳۰ تا ۶۰ دقیقه اول شروع می‌شود (دوز اول ۱۰۰ و سپس ۲۰۰ تا ۲۶۵ میلی‌گرم/مترمربع در ساعت). کاهش دوز توصیه نمی‌شود؛ عوارض با کاهش سرعت یا توقف انفوزیون مدیریت می‌شوند و در واکنش درجه ۴ یا آنافیلاکسی دارو قطع دائم می‌شود.

در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

ایبروتینیب + ونتوکلاکس با مدت ثابت (GLOW؛ FLAIR با مدت بر پایه MRD)

CLL درمان‌نشدهطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها

CLL درمان‌نشده

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱ تا ۳
ایبروتینیب	۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
دوره ۴ تا ۱۵
ایبروتینیب + ونتوکلاکس	ایبروتینیب ۴۲۰ میلی‌گرم؛ ونتوکلاکس با افزایش ۵ هفته‌ای تا ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: ۱۵ دوره در GLOW؛ در FLAIR مدت بر پایه MRD

در صفحه «سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)» · رژیم‌های درمانی و دوز در لوسمی‌ها

ایبروتینیب + ونتوکلاکس با مدت ثابت (GLOW؛ FLAIR با مدت بر پایه MRD)

CLL درمان‌نشده؛ در GLOW بیماران ۶۵ ساله و بالاتر یا ۱۸ تا ۶۴ ساله با CIRS بیش از ۶ یا CrCl کمتر از ۷۰ میلی‌لیتر در دقیقه، ECOG ≤۲در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در CLL: درمان هدفمند با مدت محدود

CLL درمان‌نشده؛ در GLOW بیماران ۶۵ ساله و بالاتر یا ۱۸ تا ۶۴ ساله با CIRS بیش از ۶ یا CrCl کمتر از ۷۰ میلی‌لیتر در دقیقه، ECOG ≤۲

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱ تا ۳ (پیش‌درمان)
ایبروتینیب	۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
دوره ۴ تا ۱۵
ایبروتینیب	۴۲۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	پیوسته
ونتوکلاکس	افزایش ۵ هفته‌ای تا ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با غذا	پیوسته

طول هر دوره: ایبروتینیب روزانه و پیوسته از دوره ۱؛ ونتوکلاکس روزانه و پیوسته از دوره ۴ (دوره‌های ۲۸ روزه)
مدت درمان: ۱۵ دوره در GLOW؛ در FLAIR مدت درمان بر پایه MRD تعیین شد

دوزها از چکیده GLOW است؛ در FLAIR طول درمان با پایش MRD هدایت شد و جزئیات آن در متن کامل مقاله است. این ترکیب در برچسب FDA آمریکا نیست.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در CLL: درمان هدفمند با مدت محدود

آدنوکارسینوم CLDN18.2 مثبت: زولبتوکسیماب + mFOLFOX6 یا CAPOX (SPOTLIGHT و GLOW)

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری متوسط تا شدید در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌ها)؛ برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ به‌ویژه در PD-L1 کمتر از ۱زمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 منفی و CLDN18.2 مثبت (رنگ‌پذیری متوسط تا شدید در ۷۵٪ یا بیشتر سلول‌ها)؛ برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ به‌ویژه در PD-L1 کمتر از ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
زولبتوکسیماب	دوز اول ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع؛ سپس ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته	وریدی، پیش از شیمی‌درمانی	دوز اول روز ۱؛ سپس هر ۳ هفته یا هر ۲ هفته، بسته به دوز
همراه یکی از دو رژیم
mFOLFOX6	اگزالی‌پلاتین ۸۵، لکوورین ۴۰۰، فلوئورواوراسیل ۴۰۰ بولوس و ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع انفوزیون مداوم	وریدی	هر ۲ هفته (تا ۱۲ نوبت)
CAPOX	اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ (تا ۸ دوره) + کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز روز ۱ تا ۱۴	وریدی / خوراکی	هر ۳ هفته

برنامه دوره‌ها: mFOLFOX6 هر ۲ هفته یا CAPOX هر ۳ هفته؛ زولبتوکسیماب هر ۳ هفته (۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) یا هر ۲ هفته (۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع)
مدت درمان: زولبتوکسیماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

دوزها از برچسب FDA زولبتوکسیماب و رهنمود ASCO. پیش از هر تزریق، پیش‌دارو با ترکیب ضدتهوع (آنتاگونیست NK-1 و/یا 5-HT3) لازم است؛ انفوزیون با سرعت آهسته شروع می‌شود و کاهش دوز توصیه نمی‌شود.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ایبروتینیب + ونتوکلاکس (مدت ثابت)

سه دوره ایبروتینیب (Ibrutinib) ۴۲۰ میلی‌گرم در روز خوراکی به‌تنهایی، سپس ۱۲ دوره ایبروتینیب همراه با ونتوکلاکس (Venetoclax) ۴۰۰ میلی‌گرم در روز خوراکی (با افزایش تدریجی دوز طی ۵ هفته).

۲کلرامبوسیل + اوبینوتوزوماب

شش دوره کلرامبوسیل ۰٫۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم خوراکی در روزهای ۱ و ۱۵ هر دوره، و اوبینوتوزوماب ۱۰۰۰ میلی‌گرم وریدی در روزهای ۱ (یا ۱۰۰ میلی‌گرم روز ۱ و ۹۰۰ میلی‌گرم روز ۲)، ۸ و ۱۵ دوره اول و روز ۱ دوره‌های ۲ تا ۶.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet Oncol 2023)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران ۶۵ ساله و بالاتر، یا ۱۸ تا ۶۴ ساله با امتیاز CIRS بیش از ۶ یا کلیرانس کراتینین کمتر از ۷۰ میلی‌لیتر در دقیقه (یا هر دو)، مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن درمان‌نشده و وضعیت عملکردی ECOG حداکثر ۲.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون پیشرفت در جمعیت قصد درمان، ارزیابی‌شده توسط کمیته بازبینی مستقل.

ایمنی و عوارض

پس از تحلیل اولیه، یک مورد سندرم میلودیسپلاستیک در گروه کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب گزارش شد. مرگ مرتبط با درمان در یک بیمار گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس (نارسایی قلبی، پنومونی و اختلال گره سینوسی) و یک بیمار گروه کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب (پنومونی) رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این پیگیری چهارساله پایداری سود ایبروتینیب-ونتوکلاکس تمام‌خوراکی با مدت ثابت را در بیماران مسن‌تر یا دارای بیماری‌های همراه تأیید می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در مطالعه GLOW، ایبروتینیب-ونتوکلاکس با مدت ثابت در بیماران مسن‌تر یا دارای بیماری‌های همراه (یا هر دو) مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن درمان‌نشده، در میانه پیگیری ۲۷٫۷ ماه بقای بدون پیشرفت بهتری در مقایسه با کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب نشان داد. در این مقاله، پیامدهای به‌روزشده GLOW را پس از میانه پیگیری ۴۶ ماه گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

GLOW یک مطالعه فاز ۳، تصادفی و چندمرکزی بود که در ۶۷ مرکز بیمارستانی در ۱۴ کشور انجام شد. بیماران ۶۵ ساله و بالاتر یا ۱۸ تا ۶۴ ساله مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن درمان‌نشده با امتیاز تجمعی مقیاس رتبه‌بندی بیماری (CIRS) بیش از ۶ یا کلیرانس کراتینین کمتر از ۷۰ میلی‌لیتر در دقیقه یا هر دو، و وضعیت عملکردی ECOG حداکثر ۲، از طریق یک سامانه تعاملی تحت وب با بلوک‌های جایگشتی (اندازه بلوک چهار) و با طبقه‌بندی بر اساس وضعیت جهش IGHV و وجود حذف 11q به‌طور تصادفی (۱:۱) به گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس (سه دوره ایبروتینیب مقدماتی [۴۲۰ میلی‌گرم در روز، خوراکی] و سپس ۱۲ دوره ایبروتینیب همراه با ونتوکلاکس [۴۰۰ میلی‌گرم در روز، خوراکی، شامل افزایش تدریجی دوز طی ۵ هفته]) یا گروه کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب (شش دوره کلرامبوسیل [۰٫۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم، خوراکی، در روزهای ۱ و ۱۵ هر دوره] و اوبینوتوزوماب [۱۰۰۰ میلی‌گرم، وریدی، در روزهای ۱ (یا ۱۰۰ میلی‌گرم در روز ۱ و ۹۰۰ میلی‌گرم در روز ۲)، ۸ و ۱۵ دوره ۱ و روز ۱ دوره‌های ۲ تا ۶]) اختصاص یافتند. پیامد اصلی، بقای بدون پیشرفت در جمعیت قصد درمان بود که توسط کمیته بازبینی مستقل ارزیابی شد. جمعیت ایمنی شامل همه بیماران تصادفی‌شده‌ای بود که دست‌کم یک دوز درمان مطالعه را دریافت کردند. این مطالعه در ClinicalTrials.gov (NCT03462719) و ثبت کارآزمایی‌های بالینی اتحادیه اروپا (EudraCT 2017-004699-77) ثبت شده است.

یافته‌ها

بین ۴ مه ۲۰۱۸ و ۵ آوریل ۲۰۱۹، ۲۱۱ بیمار (۱۲۲ مرد [۵۸٪] و ۸۹ زن [۴۲٪]) به‌طور تصادفی به دریافت ایبروتینیب-ونتوکلاکس (۱۰۶ نفر) یا کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب (۱۰۵ نفر) اختصاص یافتند. در میانه پیگیری ۴۶ ماه (دامنه میان‌چارکی ۴۳ تا ۴۷)، بقای بدون پیشرفت در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس همچنان برتر بود (نسبت خطر ۰٫۲۱۴ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۱۳۸ تا ۰٫۳۳۴]؛ P<0.0001)؛ میزان بقای بدون پیشرفت ۴۲ ماهه برای ایبروتینیب-ونتوکلاکس ۷۴٫۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۵٫۰ تا ۸۲٫۰) و برای کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب ۲۴٫۸٪ (۱۶٫۵ تا ۳۴٫۱) بود. پس از تحلیل اولیه، یک بیمار در گروه کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب دچار عارضه جدی سندرم میلودیسپلاستیک شد. مرگ مرتبط با درمان در یک بیمار دریافت‌کننده ایبروتینیب-ونتوکلاکس (نارسایی قلبی، پنومونی و اختلال عملکرد گره سینوسی) و یک بیمار دریافت‌کننده کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب (پنومونی) گزارش شد. در گروه ایبروتینیب-ونتوکلاکس ۱۵ مرگ (که سه مورد ناشی از عفونت پس از درمان بود) و در گروه کلرامبوسیل-اوبینوتوزوماب ۳۰ مرگ (که ۱۰ مورد ناشی از عفونت پس از درمان بود) رخ داد.

تفسیر

پس از ۴ سال پیگیری، ایبروتینیب-ونتوکلاکس همچنان بقای بدون پیشرفت را در بیماران مبتلا به لوسمی لنفوسیتی مزمن درمان‌نشده (در مقایسه با شیمی‌ایمنی‌درمانی) به‌طور معناداری طولانی‌تر می‌کند و از کاربرد آن به‌عنوان یک گزینه خط اول حمایت می‌کند.

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز با حجم نمونه نسبتاً کوچک؛ گروه مقایسه شیمی‌ایمنی‌درمانی بود و نه درمان هدفمند دیگر.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.