کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

ترملیموماب به‌همراه دوروالوماب در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی

NEJM Evid · ۲۰۲۲۱۱۷۱ بیمار (۳۹۳ STRIDE، ۳۸۹ دوروالوماب، ۳۸۹ سورافنیب)

Tremelimumab plus Durvalumab in Unresectable Hepatocellular CarcinomaAbou-Alfa GK, Lau G, Kudo M, et al. NEJM Evid. 2022. 1:EVIDoa2100070

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: به‌روزرسانی بقای کلی پنج‌ساله از مطالعه HIMALAYA درباره ترملیموماب همراه دوروالوماب در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: HIMALAYA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز، جهانی، سه‌بازویی (۱:۱:۱)
حجم نمونه: ۱۱۷۱ بیمار (۳۹۳ STRIDE، ۳۸۹ دوروالوماب، ۳۸۹ سورافنیب)
منبع: NEJM Evid · ۲۰۲۲
شناسه کارآزمایی: NCT03298451

به زبان ساده

در این مطالعه، یک ترکیب ایمنی‌درمانی دوگانه به نام STRIDE بررسی شد: داروی ترملیموماب فقط یک‌بار در آغاز درمان تزریق می‌شود و دوروالوماب هر ۴ هفته ادامه می‌یابد. این ترکیب در مقایسه با قرص سورافنیب عمر بیماران مبتلا به سرطان کبد پیشرفته را طولانی‌تر کرد و پس از ۴ سال، حدود یک‌چهارم بیماران گروه STRIDE هنوز زنده بودند (در برابر حدود ۱۵٪ با سورافنیب). از آنجا که این رژیم شامل بواسیزوماب نیست، برای برخی بیماران با خطر خونریزی گزینه مناسبی به شمار می‌رود.

نتایج کلیدی

۱۶٫۴۳ (STRIDE) در برابر ۱۳٫۷۷ ماه (سورافنیب)

میانه بقای کلی

HR ۰٫۷۸ (فاصله اطمینان ۹۶٫۰۲٪: ۰٫۶۵ تا ۰٫۹۳)؛ P=0.0035

۳۰٫۷٪ / ۲۴٫۷٪ / ۲۰٫۲٪

بقای کلی ۳۶ ماهه

به ترتیب STRIDE، دوروالوماب و سورافنیب

۱۶٫۵۶ در برابر ۱۳٫۷۷ ماه؛ غیرفروتر

دوروالوماب تک‌دارویی در برابر سورافنیب

HR ۰٫۸۶ (فاصله اطمینان ۹۵٫۶۷٪: ۰٫۷۳ تا ۱٫۰۳)

۲۵٫۲٪ در برابر ۱۵٫۱٪

بقای کلی ۴۸ ماهه (پیگیری ۴ ساله)

STRIDE در برابر سورافنیب؛ HR ۰٫۷۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۷ تا ۰٫۹۲)؛ بقای ۳۶ ماهه در این تحلیل ۳۰٫۷٪ در برابر ۱۹٫۸٪؛ Sangro B و همکاران، Ann Oncol 2024 (PMID 38382875)

داروهای این مطالعه:سورافنیب (نکساوار)دوروالوماب (ایمفینزی)

کارت دوز و برنامه درمان

دوروالوماب + ترملیموماب (رژیم STRIDE، HIMALAYA)

HCC غیرقابل‌جراحی، بدون درمان سیستمیک قبلی (BCLC C یا B نامناسب برای درمان موضعی)طول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

HCC غیرقابل‌جراحی، بدون درمان سیستمیک قبلی (BCLC C یا B نامناسب برای درمان موضعی)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱، روز ۱ (فقط یک بار)
ترملیموماب	۳۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۴ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	تک‌دوز؛ پیش از دوروالوماب در همان روز
از دوره ۱
دوروالوماب	۱۵۰۰ میلی‌گرم (وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم: ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم)	وریدی، انفوزیون ۶۰ دقیقه	روز ۱، هر ۴ هفته

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: دوروالوماب تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل

بدون داروی ضدرگ‌زایی؛ در HIMALAYA آندوسکوپی پیش از ورود الزامی نبود، ولی در بیماران با سابقه خونریزی واریسی یا خطر بالای آن، درمان آندوسکوپیک مناسب لازم بود.

دوروالوماب تک‌دارویی (۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته) در همین کارآزمایی غیرفروتر از سورافنیب بود.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱STRIDE (ترملیموماب + دوروالوماب)

ترملیموماب (Tremelimumab) ۳۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی، فقط یک دوز در روز ۱ چرخه ۱، به‌همراه دوروالوماب (Durvalumab) ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی در همان روز (ترملیموماب پیش از دوروالوماب)؛ سپس دوروالوماب ۱۵۰۰ میلی‌گرم وریدی هر ۴ هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول (ادامه پس از پیشرفت در بیمار بالینی پایدار با سود بالینی مجاز بود).

طبق برچسب FDA: در وزن کمتر از ۳۰ کیلوگرم، ترملیموماب ۴ میلی‌گرم/کیلوگرم یک‌باره + دوروالوماب ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس دوروالوماب ۲۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۴ هفته؛ ترملیموماب طی ۶۰ دقیقه انفوزیون می‌شود.

۲دوروالوماب تک‌دارویی

دوروالوماب (Durvalumab) ۱۵۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی هر ۴ هفته تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

۳سورافنیب (گروه کنترل)

سورافنیب (Sorafenib) ۴۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (NEJM Evid 2022)؛ برچسب FDA داروهای ایمجودو (Imjudo) و ایمفینزی (Imfinzi؛ openFDA/DailyMed، بخش‌های دوز و مطالعه HIMALAYA)؛ ClinicalTrials.gov NCT03298451 (معیارهای ورود)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به HCC غیرقابل‌جراحی با تأیید بافت‌شناسی و بدون درمان سیستمیک قبلی، در مرحله BCLC C یا B (نامناسب برای درمان موضعی‌ناحیه‌ای)، با چایلد-پیو A و ECOG صفر یا ۱ (ClinicalTrials.gov). معیارهای خروج: انسفالوپاتی کبدی در ۱۲ ماه اخیر، آسیت مهم بالینی (طبق برچسب FDA: آسیت نیازمند مداخله غیردارویی در ۶ ماه اخیر)، ترومبوز توموری تنه اصلی ورید پورت، خونریزی گوارشی فعال یا قبلی در ۱۲ ماه اخیر، عفونت هم‌زمان HBV و HCV یا HBV و HDV و بیماری خودایمنی فعال یا قبلی. طبق برچسب FDA، آندوسکوپی پیش از ورود الزامی نبود، اما در بیماران با سابقه خونریزی واریس یا خطر بالای آن، درمان آندوسکوپی کافی لازم بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی STRIDE در برابر سورافنیب.

پیامد ثانویه کلیدی: غیرفروتری بقای کلی دوروالوماب تک‌دارویی در برابر سورافنیب (حاشیه غیرفروتری ۱٫۰۸)؛ همچنین بقای بدون پیشرفت، پاسخ و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا ۴ ناشی از درمان در ۵۰٫۵٪ بیماران گروه STRIDE، ۳۷٫۱٪ گروه دوروالوماب و ۵۲٫۴٪ گروه سورافنیب رخ داد.

طبق برچسب FDA (STRIDE، ۳۸۸ بیمار): عوارض جدی ۴۱٪ (خونریزی ۶٪، اسهال ۴٪)؛ عوارض کشنده ۸٪ (از جمله خونریزی داخل جمجمه، ایست قلبی، پنومونیت، نارسایی کبد و هپاتیت با واسطه ایمنی، هر یک ۰٫۵٪)؛ قطع دائمی درمان به علت عارضه ۱۴٪ و وقفه یا تأخیر درمان ۳۵٪.

در پیگیری ۴ ساله، عارضه جدی جدید مرتبط با درمان با STRIDE نسبت به تحلیل اولیه دیده نشد (۱۷٫۵٪؛ ۶۸ از ۳۸۸) و نشانه ایمنی دیررس شناسایی نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FDA در سال ۲۰۲۲ ترکیب ترملیموماب + دوروالوماب (STRIDE) را برای درمان HCC غیرقابل‌جراحی تأیید کرد و EMA نیز آن را تأیید کرده است. راهنمای AASLD ۲۰۲۳ این رژیم را در کنار آتزولیزوماب + بواسیزوماب گزینه ترجیحی خط اول در بیماران چایلد-پیو A می‌داند (Level 2, Strong) و آن را برای بیماران با خونریزی گوارشی اخیر یا واریس پرخطر درمان‌نشده یک جایگزین ذکر می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

یک دوز آغازین (priming) منفرد و بالای ترملیموماب (tremelimumab؛ ضد آنتی‌ژن ۴ مرتبط با لنفوسیت T سیتوتوکسیک) به‌همراه دوروالوماب (durvalumab؛ ضد لیگاند ۱ مرگ برنامه‌ریزی‌شده سلول)، رژیم تزریقی موسوم به STRIDE (یک دوز ترملیموماب و دوروالوماب در فواصل منظم)، در یک کارآزمایی فاز ۲ در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی فعالیت بالینی و ایمنی امیدوارکننده‌ای نشان داده بود.

روش‌ها

در این کارآزمایی جهانی، باز و فاز ۳، بیشتر بیماران واردشده که کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی داشتند و درمان سیستمیک قبلی دریافت نکرده بودند، به‌طور تصادفی به یکی از سه رژیم اختصاص یافتند: ترملیموماب (۳۰۰ میلی‌گرم، یک دوز) به‌همراه دوروالوماب (۱۵۰۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته؛ STRIDE)، دوروالوماب (۱۵۰۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته) یا سورافنیب (sorafenib؛ ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز). هدف اصلی، بقای کلی STRIDE در برابر سورافنیب بود. غیرفروتری بقای کلی دوروالوماب در برابر سورافنیب هدف ثانویه بود.

نتایج

در مجموع ۱۱۷۱ بیمار به‌طور تصادفی به STRIDE (۳۹۳ نفر)، دوروالوماب (۳۸۹ نفر) یا سورافنیب (۳۸۹ نفر) اختصاص یافتند. میانه بقای کلی با STRIDE ۱۶٫۴۳ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۴٫۱۶ تا ۱۹٫۵۸)، با دوروالوماب ۱۶٫۵۶ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۴٫۰۶ تا ۱۹٫۱۲) و با سورافنیب ۱۳٫۷۷ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۲٫۲۵ تا ۱۶٫۱۳) بود. بقای کلی در ۳۶ ماه به ترتیب ۳۰٫۷٪، ۲۴٫۷٪ و ۲۰٫۲٪ بود. نسبت خطر بقای کلی برای STRIDE در برابر سورافنیب ۰٫۷۸ بود (فاصله اطمینان ۹۶٫۰۲٪، ۰٫۶۵ تا ۰٫۹۳؛ P=0.0035). بقای کلی با دوروالوماب تک‌دارویی غیرفروتر از سورافنیب بود (نسبت خطر، ۰٫۸۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٫۶۷٪، ۰٫۷۳ تا ۱٫۰۳؛ حاشیه غیرفروتری، ۱٫۰۸). میانه بقای بدون پیشرفت میان سه گروه تفاوت معنی‌داری نداشت. عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ ناشی از درمان در ۵۰٫۵٪ بیماران گروه STRIDE، ۳۷٫۱٪ گروه دوروالوماب و ۵۲٫۴٪ گروه سورافنیب رخ داد.

نتیجه‌گیری

STRIDE بقای کلی را در مقایسه با سورافنیب به‌طور معنی‌داری بهبود داد. دوروالوماب تک‌دارویی برای بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی غیرفروتر از سورافنیب بود. (با حمایت مالی AstraZeneca؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT03298451.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ نبود تفاوت معنی‌دار در بقای بدون پیشرفت میان گروه‌ها؛ حذف بیماران با خونریزی گوارشی اخیر، آسیت قابل‌توجه یا انسفالوپاتی، که تعمیم نتایج به بیماران با کبد ناپایدارتر را محدود می‌کند؛ گروه مقایسه سورافنیب بود و مقایسه مستقیم با آتزولیزوماب + بواسیزوماب انجام نشده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.