کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

آتزولیزوماب به‌همراه بواسیزوماب در کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی

N Engl J Med · ۲۰۲۰۵۰۱ بیمار (۳۳۶ آتزولیزوماب + بواسیزوماب، ۱۶۵ سورافنیب)

Atezolizumab plus Bevacizumab in Unresectable Hepatocellular CarcinomaFinn RS, Qin S, Ikeda M, et al. N Engl J Med. 2020. 382:1894-1905

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: به‌روزرسانی داده‌های اثربخشی و ایمنی IMbrave150: آتزولیزوماب به‌علاوه بواسیزوماب در برابر سورافنیب برای کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌برداشت (۲۰۲۲)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: IMbrave150
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، جهانی؛ تصادفی‌سازی ۲:۱
حجم نمونه: ۵۰۱ بیمار (۳۳۶ آتزولیزوماب + بواسیزوماب، ۱۶۵ سورافنیب)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۰
شناسه کارآزمایی: NCT03434379

به زبان ساده

این مطالعه بزرگ نخستین بار نشان داد که ترکیب یک داروی ایمنی‌درمانی (آتزولیزوماب) با دارویی که رگ‌سازی تومور را مهار می‌کند (بواسیزوماب)، در سرطان کبد پیشرفته عمر بیماران را در مقایسه با قرص سورافنیب — درمان استاندارد آن زمان — به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر می‌کند. هر دو دارو هر سه هفته یک‌بار به‌صورت تزریق وریدی داده می‌شوند. به دلیل خطر خونریزی با بواسیزوماب، پیش از شروع درمان معمولاً آندوسکوپی برای بررسی واریس مری انجام می‌شود و فشار خون باید منظم کنترل شود.

نتایج کلیدی

HR ۰٫۵۸

نسبت خطر مرگ (تحلیل اولیه)

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۲ تا ۰٫۷۹؛ P<0.001؛ تاریخ تحلیل ۲۹ اوت ۲۰۱۹

۶۷٫۲٪ در برابر ۵۴٫۶٪

بقای کلی ۱۲ ماهه

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۶۱٫۳ تا ۷۳٫۱ در برابر ۴۵٫۲ تا ۶۴٫۰

۶٫۸ در برابر ۴٫۳ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۵۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۷ تا ۰٫۷۶)؛ P<0.001

۲۸٪ در برابر ۱۲٪

میزان پاسخ عینی (RECIST 1.1، بازبینی مستقل)

پاسخ کامل ۷٪ در برابر ۰؛ طبق mRECIST: ۳۳٪ در برابر ۱۳٪؛ برچسب FDA

۱۹٫۲ در برابر ۱۳٫۴ ماه

میانه بقای کلی (تحلیل به‌روزشده)

HR ۰٫۶۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۸۵)؛ میانه پیگیری ۱۵٫۶ ماه؛ Cheng AL و همکاران، J Hepatol 2022 (PMID 34902530)

۶٫۹ در برابر ۴٫۳ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (تحلیل به‌روزشده)

HR ۰٫۶۵ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۳ تا ۰٫۸۱)؛ Cheng AL و همکاران، J Hepatol 2022

داروهای این مطالعه:بواسیزوماب (آواستین)سورافنیب (نکساوار)آتزولیزوماب (تسنتریک)

کارت دوز و برنامه درمان

آتزولیزوماب + بواسیزوماب (IMbrave150)

HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
آتزولیزوماب	۱۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۸۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته یا ۱۶۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته)	وریدی؛ انفوزیون اول ۶۰ دقیقه، در صورت تحمل بعدی‌ها ۳۰ دقیقه	روز ۱، پیش از بواسیزوماب
بواسیزوماب	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱، پس از آتزولیزوماب

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌تحمل؛ در صورت قطع یکی از دو دارو، ادامه داروی دیگر به‌تنهایی مجاز است

معیارهای خروج IMbrave150: واریس درمان‌نشده یا ناقص درمان‌شده با خطر بالای خونریزی، خونریزی واریسی در ۶ ماه اخیر، چایلد-پیو B یا C، آسیت متوسط تا شدید، سابقه آنسفالوپاتی کبدی و بیماری خودایمنی. بواسیزوماب را دست‌کم ۲۸ روز پیش از جراحی انتخابی قطع کنید و تا ۲۸ روز پس از جراحی بزرگ و ترمیم زخم شروع نکنید.

پایش بواسیزوماب: فشار خون هر ۲ تا ۳ هفته و پروتئینوری با نوار ادراری به‌طور دوره‌ای.

تعدیل: برای هیچ‌یک از دو دارو کاهش دوز توصیه نمی‌شود؛ آتزولیزوماب در عوارض ایمنی درجه ۳ قطع موقت و در درجه ۴ قطع دائم می‌شود (در هپاتیت با درگیری توموری کبد، آستانه‌های جداگانه ALT/AST در برچسب آمده است). بواسیزوماب در پروتئینوری ۲ گرم یا بیشتر در ۲۴ ساعت تا کمتر از ۲ گرم قطع موقت، و در سندرم نفروتیک، خونریزی درجه ۳ یا ۴، سوراخ‌شدگی گوارشی یا بحران فشار خون قطع دائم می‌شود.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

آتزولیزوماب + بواسیزوماب (IMbrave150)

کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی یا متاستاتیک بدون درمان سیستمیک قبلیدر صفحه «آتزولیزوماب (تسنتریک)» · رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی یا متاستاتیک بدون درمان سیستمیک قبلی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
آتزولیزوماب	۸۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته، یا ۱۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته، یا ۱۶۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته	وریدی، پیش از بواسیزوماب	روز ۱
بواسیزوماب	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	هر ۳ هفته

طول هر دوره: هر ۲۱ روز (با دوز ۱۲۰۰ میلی‌گرم)
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل قبول

در IMbrave150 بیماران ظرف ۶ ماه پیش از درمان از نظر واریس بررسی شدند و واریس درمان‌نشده یا ناقص درمان‌شده با خونریزی یا خطر بالای خونریزی، معیار خروج بود؛ خونریزی واریس شایع‌ترین علت مرگ ناشی از عارضه بود (۱٫۲٪).

در صفحه «آتزولیزوماب (تسنتریک)» · رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آتزولیزوماب + بواسیزوماب

آتزولیزوماب (Atezolizumab) ۱۲۰۰ میلی‌گرم انفوزیون وریدی و سپس در همان روز بواسیزوماب (Bevacizumab) ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی، در روز ۱ هر چرخه ۲۱ روزه، تا سمیت غیرقابل‌قبول یا از دست رفتن سود بالینی. در صورت قطع یکی از دو دارو (مثلاً به علت عارضه)، ادامه داروی دیگر به‌تنهایی مجاز بود (برچسب FDA).

۲سورافنیب (گروه کنترل)

سورافنیب (Sorafenib) ۴۰۰ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز، روزهای ۱ تا ۲۱ هر چرخه ۲۱ روزه، تا سمیت غیرقابل‌قبول یا از دست رفتن سود بالینی.

منبع جزئیات رژیم درمانی: ClinicalTrials.gov NCT03434379 (بخش مداخلات: آتزولیزوماب ۱۲۰۰ میلی‌گرم و بواسیزوماب ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم وریدی روز ۱ هر ۲۱ روز؛ سورافنیب ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز، روزهای ۱ تا ۲۱)؛ برچسب FDA داروی تکنتریک (Tecentriq؛ DailyMed، بخش مطالعه IMbrave150)؛ چکیده تحلیل به‌روزشده Cheng AL, J Hepatol 2022 (PMID 34902530)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به HCC پیشرفته موضعی غیرقابل‌جراحی و/یا متاستاتیک که پیش‌تر هیچ درمان سیستمیکی دریافت نکرده بودند، با ECOG صفر یا ۱ و عملکرد کبدی چایلد-پیو A. طبق برچسب FDA: ارزیابی واریس در ۶ ماه پیش از درمان الزامی بود و بیماران با خونریزی واریسی در ۶ ماه اخیر، واریس درمان‌نشده یا ناقص درمان‌شده همراه خونریزی، یا خطر بالای خونریزی کنار گذاشته شدند؛ سیروز چایلد-پیو B یا C، آسیت متوسط یا شدید، سابقه انسفالوپاتی کبدی، سابقه بیماری خودایمنی و متاستاز مغزی درمان‌نشده یا وابسته به کورتیکواستروئید نیز از معیارهای خروج بود. ۸۲٪ بیماران در مرحله BCLC C بودند و حدود ۷۵٪ تهاجم ماکروواسکولار و/یا گسترش خارج کبدی داشتند.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی هم‌زمان: بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت (PFS) طبق RECIST 1.1 با ارزیابی مستقل، در جمعیت قصد درمان.

پیامدهای ثانویه: میزان پاسخ عینی، ایمنی و پیامدهای گزارش‌شده توسط بیمار.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا ۴ در ۵۶٫۵٪ از ۳۲۹ بیمار گروه آتزولیزوماب + بواسیزوماب و ۵۵٫۱٪ از ۱۵۶ بیمار گروه سورافنیب رخ داد. پرفشاری خون درجه ۳ یا ۴ در ۱۵٫۲٪ بیماران گروه آتزولیزوماب + بواسیزوماب دیده شد؛ سایر عوارض شدید کم‌شمار بودند.

طبق برچسب FDA (گروه آتزولیزوماب + بواسیزوماب): عوارض جدی ۳۸٪ (خونریزی گوارشی ۷٪، عفونت ۶٪)؛ عوارض کشنده ۴٫۶٪ (شایع‌ترین: خونریزی گوارشی و واریس مری ۱٫۲٪ و عفونت ۱٫۲٪)؛ پروتئینوری درجه ۳ تا ۴ در ۳٪؛ قطع آتزولیزوماب به علت عارضه ۹٪ و وقفه آن ۴۱٪.

در تحلیل به‌روزشده، عوارض درجه ۳ یا ۴ مرتبط با درمان ۴۳٪ در برابر ۴۶٪ و عوارض مرگبار مرتبط با درمان ۶ مورد (۲٪) در برابر ۱ مورد (کمتر از ۱٪) بود.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه این مطالعه، FDA در سال ۲۰۲۰ ترکیب آتزولیزوماب + بواسیزوماب را برای درمان خط اول HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک تأیید کرد و EMA نیز آن را تأیید کرده است. راهنمای AASLD ۲۰۲۳ این ترکیب (در کنار دوروالوماب + ترملیموماب) را گزینه ترجیحی خط اول در بیماران چایلد-پیو A معرفی می‌کند (Level 2, Strong) و انجام آندوسکوپی فوقانی برای ارزیابی واریس را پیش از شروع آن توصیه می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

ترکیب آتزولیزوماب (atezolizumab) و بواسیزوماب (bevacizumab) در یک کارآزمایی فاز ۱b در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی، فعالیت ضدتوموری و ایمنی امیدوارکننده‌ای نشان داده بود.

روش‌ها

در یک کارآزمایی جهانی، باز و فاز ۳، بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی که پیش‌تر درمان سیستمیک دریافت نکرده بودند، به نسبت ۲:۱ به‌طور تصادفی به دریافت آتزولیزوماب به‌همراه بواسیزوماب یا سورافنیب (sorafenib) اختصاص یافتند و درمان تا بروز سمیت غیرقابل‌قبول یا از دست رفتن سود بالینی ادامه یافت. پیامدهای اصلی هم‌زمان، بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در جمعیت قصد درمان بود که در یک مرکز بازبینی مستقل بر اساس معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد نسخه ۱٫۱ (RECIST 1.1) ارزیابی شد.

نتایج

جمعیت قصد درمان شامل ۳۳۶ بیمار در گروه آتزولیزوماب-بواسیزوماب و ۱۶۵ بیمار در گروه سورافنیب بود. در زمان تحلیل اولیه (۲۹ اوت ۲۰۱۹)، نسبت خطر مرگ با آتزولیزوماب-بواسیزوماب در مقایسه با سورافنیب ۰٫۵۸ بود (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۲ تا ۰٫۷۹؛ P<0.001). بقای کلی در ۱۲ ماه با آتزولیزوماب-بواسیزوماب ۶۷٫۲٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۶۱٫۳ تا ۷۳٫۱) و با سورافنیب ۵۴٫۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۴۵٫۲ تا ۶۴٫۰) بود. میانه بقای بدون پیشرفت در دو گروه به ترتیب ۶٫۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۵٫۷ تا ۸٫۳) و ۴٫۳ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۴٫۰ تا ۵٫۶) بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰٫۵۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۷ تا ۰٫۷۶؛ P<0.001). عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ در ۵۶٫۵٪ از ۳۲۹ بیماری که دست‌کم یک دوز آتزولیزوماب-بواسیزوماب دریافت کردند و در ۵۵٫۱٪ از ۱۵۶ بیماری که دست‌کم یک دوز سورافنیب دریافت کردند رخ داد. پرفشاری خون درجه ۳ یا ۴ در ۱۵٫۲٪ بیماران گروه آتزولیزوماب-بواسیزوماب رخ داد؛ با این حال، سایر اثرات سمی شدید نادر بودند.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی، ترکیب آتزولیزوماب با بواسیزوماب در مقایسه با سورافنیب به پیامدهای بهتری در بقای کلی و بقای بدون پیشرفت منجر شد. (با حمایت مالی F. Hoffmann-La Roche/Genentech؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT03434379.)

محدودیت‌ها

طراحی باز (بدون دارونما)؛ پیگیری کوتاه در تحلیل اولیه (میانه حدود ۸٫۶ ماه) که باعث شد میانه بقای کلی گروه مداخله تنها در تحلیل به‌روزشده و توصیفی (post hoc) گزارش شود؛ ورود فقط بیماران با عملکرد کبدی حفظ‌شده (چایلد-پیو A) و الزام به درمان واریس، که تعمیم‌پذیری به بیماران با سیروز پیشرفته‌تر یا خطر بالای خونریزی را محدود می‌کند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.