کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان دهانه رحم

تیسوتوماب ودوتین به‌عنوان درمان خط دوم یا سوم سرطان دهانه رحم عودکننده

N Engl J Med · ۲۰۲۴۵۰۲ بیمار

Tisotumab Vedotin as Second- or Third-Line Therapy for Recurrent Cervical CancerVergote I, González-Martín A, Fujiwara K, Kalbacher E, Bagaméri A, Ghamande S, et al. N Engl J Med. 2024. 391:44-55

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: innovaTV 301 (ENGOT-cx12/GOG-3057)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز، چندملیتی
حجم نمونه: ۵۰۲ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT04697628

به زبان ساده

تیسوتوماب ودوتین یک «آنتی‌بادی متصل به دارو» است که مانند یک موشک هدایت‌شونده، داروی شیمی‌درمانی را مستقیماً به سلول‌های سرطانی دارای پروتئین «فاکتور بافتی» می‌رساند. در بیمارانی که سرطان دهانه رحم آن‌ها پس از درمان اول پیشرفت کرده بود، این دارو عمر را بیشتر از شیمی‌درمانی معمول افزایش داد. مراقبت از چشم (قطره‌های مخصوص و معاینه چشم) در طول درمان ضروری است.

نتایج کلیدی

۱۱٫۵ در برابر ۹٫۵ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۷۰ (۹۵٪ CI ۰٫۵۴–۰٫۸۹)؛ P=0.004

۴٫۲ در برابر ۲٫۹ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR ۰٫۶۷ (۹۵٪ CI ۰٫۵۴–۰٫۸۲)؛ P<۰٫۰۰۱

۱۷٫۸٪ در برابر ۵٫۲٪

میزان پاسخ عینی تأییدشده

نسبت شانس ۴٫۰ (۹۵٪ CI ۲٫۱–۷٫۶)

داروهای این مطالعه:ایرینوتکان (کمپتوزار)جمسیتابین (جمزار)

کارت دوز و برنامه درمان

شیمی‌درمانی تک‌دارویی (گزینه‌های گروه کنترل innovaTV 301)

بیماری عودکننده یا متاستاتیک پس از درمان ترکیبی خط اولزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک یا عودکننده: خط دوم و بعد

بیماری عودکننده یا متاستاتیک پس از درمان ترکیبی خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
یکی از موارد
توپوتکان	۱ یا ۱٫۲۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱ تا ۵، هر ۲۱ روز
وینورلبین	۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱ و ۸، هر ۲۱ روز
جمسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روزهای ۱ و ۸، هر ۲۱ روز
ایرینوتکان	۱۰۰ یا ۱۲۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	هفتگی به مدت ۴ هفته، هر ۴۲ روز
پمترکسد	۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، هر ۲۱ روز

برنامه دوره‌ها: بر حسب دارو (ستون روزها)

پمترکسد: اسید فولیک ۴۰۰ تا ۱۰۰۰ میکروگرم خوراکی روزانه از ۷ روز پیش از دوز اول تا ۲۱ روز پس از آخرین دوز، ویتامین B12 یک میلی‌گرم عضلانی یک هفته پیش از دوز اول و سپس هر ۳ دوره، و دگزامتازون ۴ میلی‌گرم خوراکی دو بار در روز در روز قبل، روز تزریق و روز بعد. پاسخ عینی با این داروها در کارآزمایی ۵٫۲٪ بود. منبع دوز: پروتکل NCT04697628.

در صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک یا عودکننده: خط دوم و بعد

تیزوتوماب ودوتین (innovaTV 301)

سرطان عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت حین یا پس از شیمی‌درمانی (خط دوم یا سوم)طول هر دوره: هر ۳ هفتهدر صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک یا عودکننده: خط دوم و بعد

سرطان عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت حین یا پس از شیمی‌درمانی (خط دوم یا سوم)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تیزوتوماب ودوتین	۲ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۲۰۰ میلی‌گرم در وزن ۱۰۰ کیلوگرم یا بیشتر)، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۳ هفته
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

هشدار سمیت چشمی: معاینه چشم (حدت بینایی و اسلیت‌لمپ) پیش از شروع و پیش از هر دوره در ۹ دوره نخست؛ قطره کورتیکواستروئید چشمی یک قطره در هر چشم پیش از هر تزریق و سپس سه بار در روز به مدت ۷۲ ساعت؛ قطره تنگ‌کننده عروق چشم بلافاصله پیش از تزریق؛ پد سرد چشم در طول تزریق؛ قطره لوبریکانت در تمام دوره درمان و تا ۳۰ روز پس از آخرین دوز؛ پرهیز از لنز تماسی. کاهش دوز: ۱٫۳ میلی‌گرم/کیلوگرم و سپس ۰٫۹ میلی‌گرم/کیلوگرم؛ در عدم تحمل ۰٫۹ میلی‌گرم/کیلوگرم قطع دائمی. عوارض درجه ۳ یا بالاتر ۵۲٫۰٪ و قطع درمان به دلیل سمیت ۱۴٫۸٪ بود.

در صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک یا عودکننده: خط دوم و بعد

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تیسوتوماب ودوتین (۲۵۳ بیمار)

تیسوتوماب ودوتین (Tisotumab vedotin) تک‌دارویی ۲٫۰ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن وریدی هر ۳ هفته. طبق برچسب FDA: حداکثر ۲۰۰ میلی‌گرم (وزن ۱۰۰ کیلوگرم یا بیشتر)، انفوزیون ۳۰ دقیقه‌ای، تا پیشرفت یا سمیت؛ معاینه چشم پیش از شروع و پیش از هر دوره در ۹ دوره نخست، قطره کورتیکواستروئید چشمی (پیش از تزریق و سه بار در روز تا ۷۲ ساعت)، قطره تنگ‌کننده عروق پیش از تزریق، پد سرد چشم حین تزریق و قطره لوبریکانت تا ۳۰ روز پس از آخرین دوز؛ کاهش دوز به ۱٫۳ و سپس ۰٫۹ میلی‌گرم/کیلوگرم.

۲شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر (۲۴۹ بیمار)

یکی از داروهای زیر به انتخاب پژوهشگر (همه وریدی): توپوتکان ۱ یا ۱٫۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع روزهای ۱ تا ۵ هر ۲۱ روز؛ وینورلبین ۳۰ میلی‌گرم بر مترمربع روزهای ۱ و ۸ هر ۲۱ روز؛ جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع روزهای ۱ و ۸ هر ۲۱ روز؛ ایرینوتکان ۱۰۰ یا ۱۲۵ میلی‌گرم بر مترمربع هفتگی به مدت ۴ هفته هر ۴۲ روز؛ یا پمترکسد ۵۰۰ میلی‌گرم بر مترمربع روز ۱ هر ۲۱ روز.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله، ClinicalTrials.gov NCT04697628 (دوز و برنامه شیمی‌درمانی گروه کنترل) و برچسب FDA تیسوتوماب ودوتین (DailyMed؛ سقف دوز، مدت انفوزیون، مراقبت چشمی و کاهش دوز)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک که پس از درمان ترکیبی خط اول دچار پیشرفت شده بودند و درمان خط دوم یا سوم دریافت می‌کردند.

طبق ClinicalTrials.gov: بافت‌شناسی سنگ‌فرشی، آدنوکارسینوم یا آدنواسکواموس؛ پیشرفت حین یا پس از دوگانه شیمی‌درمانی استاندارد (پاکلی‌تاکسل + سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین یا توپوتکان، همراه بواسیزوماب و ضد PD-(L)1 در صورت استاندارد بودن)؛ ۱ یا ۲ رژیم سیستمیک قبلی برای بیماری عودکننده یا متاستاتیک؛ بیماری قابل‌اندازه‌گیری؛ ECOG صفر یا ۱؛ امید به زندگی دست‌کم ۳ ماه؛ بدون خطر خونریزی بالینی مهم.

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای کلی. ثانویه: بقای بدون پیشرفت، میزان پاسخ عینی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۵۲٫۰٪ گروه تیسوتوماب ودوتین در برابر ۶۲٫۳٪ گروه شیمی‌درمانی رخ داد؛ ۱۴٫۸٪ بیماران به دلیل سمیت، تیسوتوماب ودوتین را قطع کردند. عوارض چشمی (مانند التهاب ملتحمه و خشکی چشم)، نوروپاتی محیطی و خونریزی از عوارض شناخته‌شده این دارو هستند و مراقبت چشمی پیشگیرانه لازم است (برچسب FDA).

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

نخستین کارآزمایی فاز ۳ که برتری بقای کلی یک آنتی‌بادی متصل به دارو را در خط دوم سرطان دهانه رحم نشان داد. FDA در آوریل ۲۰۲۴ تأیید کامل تیسوتوماب ودوتین را برای سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک با پیشرفت حین یا پس از شیمی‌درمانی صادر کرد. رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۶) آن را گزینه ترجیحی خط دوم/بعدی صرف‌نظر از وضعیت نشانگرهای زیستی می‌داند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

سرطان دهانه رحم عودکننده یک بیماری تهدیدکننده حیات است و پس از پیشرفت بیماری در پی درمان ترکیبی خط اول، گزینه‌های درمانی محدودی وجود دارد.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳، چندملیتی و باز از تیسوتوماب ودوتین (Tisotumab vedotin) به‌عنوان درمان خط دوم یا سوم در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده یا متاستاتیک انجام دادیم. بیماران به‌طور تصادفی به نسبت 1:1 برای دریافت تیسوتوماب ودوتین تک‌دارویی (۲٫۰ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن هر ۳ هفته) یا شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر (توپوتکان، وینورلبین، جمسیتابین، ایرینوتکان یا پمترکسد) تقسیم شدند. پیامد اولیه بقای کلی بود.

نتایج

در مجموع ۵۰۲ بیمار تصادفی‌سازی شدند (۲۵۳ نفر به گروه تیسوتوماب ودوتین و ۲۴۹ نفر به گروه شیمی‌درمانی)؛ گروه‌ها از نظر ویژگی‌های جمعیت‌شناختی و بیماری مشابه بودند. میانه بقای کلی در گروه تیسوتوماب ودوتین به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر از گروه شیمی‌درمانی بود (۱۱٫۵ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۹٫۸ تا ۱۴٫۹] در برابر ۹٫۵ ماه [۹۵٪ CI ۷٫۹ تا ۱۰٫۷])، که نشان‌دهنده ۳۰٪ خطر کمتر مرگ با تیسوتوماب ودوتین نسبت به شیمی‌درمانی بود (نسبت خطر ۰٫۷۰؛ ۹۵٪ CI ۰٫۵۴ تا ۰٫۸۹؛ P دوطرفه=۰٫۰۰۴). میانه بقای بدون پیشرفت با تیسوتوماب ودوتین ۴٫۲ ماه (۹۵٪ CI ۴٫۰ تا ۴٫۴) و با شیمی‌درمانی ۲٫۹ ماه (۹۵٪ CI ۲٫۶ تا ۳٫۱) بود (نسبت خطر ۰٫۶۷؛ ۹۵٪ CI ۰٫۵۴ تا ۰٫۸۲؛ P دوطرفه<0.001). میزان پاسخ عینی تأییدشده در گروه تیسوتوماب ودوتین 17.8% و در گروه شیمی‌درمانی 5.2% بود (نسبت شانس 4.0؛ 95% CI 2.1 تا 7.6؛ P دوطرفه<0.001). در مجموع 98.4% بیماران گروه تیسوتوماب ودوتین و 99.2% بیماران گروه شیمی‌درمانی دست‌کم یک عارضه در دوره درمان (از روز 1 دوز اول تا 30 روز پس از آخرین دوز) داشتند؛ عوارض درجه 3 یا بالاتر به‌ترتیب در 52.0% و 62.3% رخ داد. در مجموع 14.8% بیماران به دلیل اثرات سمی، درمان با تیسوتوماب ودوتین را متوقف کردند.

نتیجه‌گیری

در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم عودکننده، درمان خط دوم یا سوم با تیسوتوماب ودوتین اثربخشی به‌طور معنی‌داری بیشتری نسبت به شیمی‌درمانی داشت. (با حمایت مالی Genmab و Seagen [خریداری‌شده توسط Pfizer]؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی innovaTV 301: NCT04697628.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ گروه کنترل شیمی‌درمانی تک‌دارویی با فعالیت محدود بود؛ بیشتر بیماران پیش‌تر ایمنی‌درمانی دریافت کرده بودند، اما توالی بهینه با سایر درمان‌های جدید مشخص نیست.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.