کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مری

پمبرولیزوماب همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی تنها در درمان خط اول سرطان پیشرفته مری (KEYNOTE-590): کارآزمایی تصادفی فاز ۳ کنترل‌شده با دارونما

Lancet · ۲۰۲۱۷۴۹ بیمار

Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for first-line treatment of advanced oesophageal cancer (KEYNOTE-590): a randomised, placebo-controlled, phase 3 studySun JM, Shen L, Shah MA, et al. Lancet. 2021. 398:759-771

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: پمبرولیزوماب همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی در سرطان پیشرفته مری: پیگیری ۵ساله (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-590
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در ۱۶۸ مرکز از ۲۶ کشور
حجم نمونه: ۷۴۹ بیمار
منبع: Lancet · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT03189719

به زبان ساده

در این مطالعه جهانی، افزودن داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی استاندارد در سرطان پیشرفته مری (هر دو نوع سنگفرشی و آدنوکارسینوم)، عمر بیماران را طولانی‌تر کرد؛ سود بیشتر در تومورهایی بود که پروتئین PD-L1 را به میزان بالا بیان می‌کنند. در پیگیری ۵ساله، حدود ۱۱ نفر از هر ۱۰۰ بیمار گروه پمبرولیزوماب زنده بودند، در برابر ۳ نفر در گروه شیمی‌درمانی تنها.

نتایج کلیدی

۱۳٫۹ در برابر ۸٫۸ ماه

میانه بقای کلی، سنگفرشی با CPS ≥۱۰

HR ۰٫۵۷ (۰٫۴۳ تا ۰٫۷۵)؛ p<0.0001

۱۲٫۴ در برابر ۹٫۸ ماه

میانه بقای کلی، همه بیماران

HR ۰٫۷۳ (۰٫۶۲ تا ۰٫۸۶)؛ p<0.0001

۱۳٫۵ در برابر ۹٫۴ ماه

میانه بقای کلی، CPS ≥۱۰

HR ۰٫۶۲

۶٫۳ در برابر ۵٫۸ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت، همه بیماران

HR ۰٫۶۵

۱۰٫۶٪ در برابر ۳٫۰٪

بقای کلی ۵ساله (پیگیری طولانی)

Metges و همکاران، ESMO Open ۲۰۲۵؛ HR ۰٫۷۲

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)پمبرولیزوماب (کیترودا)سیس‌پلاتین (پلاتینول)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب + سیس‌پلاتین و فلوئورواوراسیل (کارآزمایی KEYNOTE-590)

سرطان مری یا محل اتصال (اپی‌سنتر ۱ تا ۵ سانتی‌متر بالای محل اتصال)، سنگفرشی یا آدنوکارسینوم، غیرقابل جراحی یا شیمی‌پرتودرمانی قطعی؛ برچسب FDA: PD-L1 CPS ≥۱ (سود بیشتر در CPS ≥۱۰)طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: نوع سنگفرشی (KEYNOTE-590 در هر دو نوع)

سرطان مری یا محل اتصال (اپی‌سنتر ۱ تا ۵ سانتی‌متر بالای محل اتصال)، سنگفرشی یا آدنوکارسینوم، غیرقابل جراحی یا شیمی‌پرتودرمانی قطعی؛ برچسب FDA: PD-L1 CPS ≥۱ (سود بیشتر در CPS ≥۱۰)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی (۳۰ دقیقه)، پیش از شیمی‌درمانی	روز ۱
سیس‌پلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر ۶ دوره)	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۵

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: پمبرولیزوماب تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۲۴ ماه (۳۵ دوره)

دوزها از برچسب FDA (شرح KEYNOTE-590) و مقاله پیگیری ۵ساله.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: نوع سنگفرشی (KEYNOTE-590 در هر دو نوع)

معده/GEJ HER2 منفی و مری خط اول + شیمی‌درمانی

CPS ۱ یا بیشتر؛ KEYNOTE-859 و KEYNOTE-590طول هر دوره: هر ۳ هفتهدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

CPS ۱ یا بیشتر؛ KEYNOTE-859 و KEYNOTE-590

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱
سیس‌پلاتین + فلوئورواوراسیل	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع (روز ۱) + ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع/روز (روز ۱ تا ۵)	وریدی	هر ۳ هفته (سیس‌پلاتین حداکثر ۶ دوره در KEYNOTE-590)
گزینه معده
CAPOX: اگزالی‌پلاتین + کپسیتابین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع + ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	وریدی / خوراکی	روز ۱ / روز ۱ تا ۱۴، هر ۳ هفته

طول هر دوره: هر ۳ هفته
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۲۴ ماه

در معده HER2 مثبت: پمبرولیزوماب پیش از تراستوزوماب و شیمی‌درمانی.

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی (۳۷۳ بیمار)

پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم داخل وریدی هر ۳ هفته (حداکثر ۳۵ نوبت)، همراه سیس‌پلاتین (Cisplatin) ۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع داخل وریدی هر ۳ هفته (حداکثر ۶ نوبت) و فلوئورواوراسیل ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز به‌صورت انفوزیون مداوم در روزهای ۱ تا ۵ هر ۳ هفته.

۲دارونما + شیمی‌درمانی (۳۷۶ بیمار)

دارونما (سالین) هر ۳ هفته همراه همان رژیم سیس‌پلاتین و فلوئورواوراسیل.

منبع جزئیات رژیم درمانی: دوز پمبرولیزوماب از چکیده مقاله؛ دوز سیس‌پلاتین و فلوئورواوراسیل و حداکثر تعداد نوبت‌ها از ثبت کارآزمایی در ClinicalTrials.gov (NCT03189719، بخش بازوها و مداخلات).

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به سرطان مری موضعی پیشرفته غیرقابل جراحی یا متاستاتیک (کارسینوم سلول سنگفرشی یا آدنوکارسینوم) یا سرطان محل اتصال مری و معده نوع ۱ سیورت، درمان‌نشده، بدون توجه به وضعیت PD-L1، با وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی: بقای کلی در کارسینوم سلول سنگفرشی با PD-L1 CPS ≥۱۰؛ و بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در کارسینوم سلول سنگفرشی، در CPS ≥۱۰ و در همه بیماران تصادفی‌شده.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در ۲۶۶ بیمار (۷۲٪) گروه پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی و ۲۵۰ بیمار (۶۸٪) گروه دارونما + شیمی‌درمانی رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

KEYNOTE-590 نخستین کارآزمایی بود که سود بقا با افزودن ایمنی‌درمانی به شیمی‌درمانی خط اول در سرطان مری را نشان داد و پایه تأیید پمبرولیزوماب در این زمینه شد. در برچسب فعلی FDA، کاربرد پمبرولیزوماب همراه شیمی‌درمانی در سرطان پیشرفته مری به تومورهای با PD-L1 CPS ≥۱ محدود شده است. پیگیری ۵ساله (Metges و همکاران، ESMO Open ۲۰۲۵) تداوم سود را تأیید کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

درمان خط اول سرطان پیشرفته مری در حال حاضر به شیمی‌درمانی بر پایه فلوئوروپیریمیدین و پلاتین محدود است. هدف ما ارزیابی فعالیت ضدتوموری پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی تنها به‌عنوان درمان خط اول در سرطان پیشرفته مری و سرطان محل اتصال مری و معده نوع ۱ سیورت بود.

روش‌ها

ما یک مطالعه فاز ۳ تصادفی، دوسوکور و کنترل‌شده با دارونما در ۱۶۸ مرکز درمانی در ۲۶ کشور انجام دادیم. بیماران ۱۸ ساله یا بالاتر با سرطان مری موضعی پیشرفته غیرقابل جراحی یا متاستاتیک، یا سرطان محل اتصال مری و معده نوع ۱ سیورت که قبلاً درمان نشده و از نظر بافت‌شناسی یا سیتولوژی تأیید شده بود (بدون توجه به وضعیت PD-L1)، با بیماری قابل اندازه‌گیری بر اساس معیارهای RECIST نسخه ۱٫۱ و وضعیت عملکردی ECOG صفر تا ۱، به‌طور تصادفی (۱:۱) به دریافت پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم داخل وریدی یا دارونما، به‌علاوه ۵-فلوئورواوراسیل و سیس‌پلاتین (شیمی‌درمانی)، هر ۳ هفته یک بار تا حداکثر ۳۵ دوره اختصاص یافتند. تصادفی‌سازی بر اساس منطقه جغرافیایی، نوع بافتی و وضعیت عملکردی طبقه‌بندی شد. بیماران، پژوهشگران و کارکنان مراکز از گروه اختصاص‌یافته و وضعیت نشانگر PD-L1 بی‌اطلاع بودند. پیامدهای اصلی عبارت بودند از بقای کلی در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری با امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) PD-L1 ده یا بیشتر، و بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری، در بیماران با CPS ده یا بیشتر و در همه بیماران تصادفی‌شده. این کارآزمایی در ClinicalTrials.gov با شماره NCT03189719 ثبت شده و ثبت‌نام آن بسته شده است.

یافته‌ها

بین ۲۵ ژوئیه ۲۰۱۷ و ۳ ژوئن ۲۰۱۹، ۱۰۲۰ بیمار غربالگری و ۷۴۹ بیمار وارد مطالعه شدند و به‌طور تصادفی به پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی (۳۷۳ نفر [۵۰٪]) یا دارونما + شیمی‌درمانی (۳۷۶ نفر [۵۰٪]) اختصاص یافتند. در نخستین تحلیل میانی (میانه پیگیری ۲۲٫۶ ماه)، پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی از نظر بقای کلی بر دارونما + شیمی‌درمانی برتری داشت: در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری با CPS ده یا بیشتر (میانه ۱۳٫۹ ماه در برابر ۸٫۸ ماه؛ نسبت خطر ۰٫۵۷ [فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۴۳ تا ۰٫۷۵]؛ p<0.0001)، در کارسینوم سلول سنگفرشی مری (۱۲٫۶ ماه در برابر ۹٫۸ ماه؛ ۰٫۷۲ [۰٫۶۰ تا ۰٫۸۸]؛ p=0.0006)، در CPS ده یا بیشتر (۱۳٫۵ ماه در برابر ۹٫۴ ماه؛ ۰٫۶۲ [۰٫۴۹ تا ۰٫۷۸]؛ p<0.0001) و در همه بیماران تصادفی‌شده (۱۲٫۴ ماه در برابر ۹٫۸ ماه؛ ۰٫۷۳ [۰٫۶۲ تا ۰٫۸۶]؛ p<0.0001). پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی از نظر بقای بدون پیشرفت نیز برتر بود: در کارسینوم سلول سنگفرشی مری (۶٫۳ ماه در برابر ۵٫۸ ماه؛ ۰٫۶۵ [۰٫۵۴ تا ۰٫۷۸]؛ p<0.0001)، در CPS ده یا بیشتر (۷٫۵ ماه در برابر ۵٫۵ ماه؛ ۰٫۵۱ [۰٫۴۱ تا ۰٫۶۵]؛ p<0.0001) و در همه بیماران تصادفی‌شده (۶٫۳ ماه در برابر ۵٫۸ ماه؛ ۰٫۶۵ [۰٫۵۵ تا ۰٫۷۶]؛ p<0.0001). عوارض درجه ۳ یا بالاتر مرتبط با درمان در ۲۶۶ بیمار (۷۲٪) گروه پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی در برابر ۲۵۰ بیمار (۶۸٪) گروه دارونما + شیمی‌درمانی رخ داد.

تفسیر

در مقایسه با دارونما + شیمی‌درمانی، پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی بقای کلی را در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی پیشرفته و درمان‌نشده مری با CPS ده یا بیشتر، و بقای کلی و بقای بدون پیشرفت را در بیماران مبتلا به کارسینوم سلول سنگفرشی مری، در CPS ده یا بیشتر و در همه بیماران تصادفی‌شده صرف‌نظر از نوع بافتی بهبود داد و در کل جمعیت درمان‌شده، ایمنی قابل‌مدیریتی داشت.

منبع مالی

Merck Sharp & Dohme.

محدودیت‌ها

سود در تومورهای با بیان پایین PD-L1 محدود است؛ بهبود میانه بقای بدون پیشرفت در کل جمعیت اندک بود (۶٫۳ در برابر ۵٫۸ ماه)؛ رژیم شیمی‌درمانی (سیس‌پلاتین و فلوئورواوراسیل) با رژیم‌های رایج‌تر امروزی مانند FOLFOX در آدنوکارسینوم متفاوت است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.