کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان معده

پمبرولیزوماب به‌همراه تراستوزوماب و شیمی‌درمانی برای آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری HER2-مثبت: تحلیل‌های میانی کارآزمایی تصادفی فاز ۳ KEYNOTE-811 کنترل‌شده با دارونما

Lancet · ۲۰۲۳۶۹۸ بیمار (۳۵۰ پمبرولیزوماب و ۳۴۸ دارونما)

Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-811 randomised placebo-controlled trialJanjigian YY, Kawazoe A, Bai Y, et al. Lancet. 2023. 402:2197-2208

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-811
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما در ۱۶۸ مرکز از ۲۰ کشور (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۶۹۸ بیمار (۳۵۰ پمبرولیزوماب و ۳۴۸ دارونما)
منبع: Lancet · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03615326

به زبان ساده

در سرطان پیشرفتهٔ معدهٔ HER2-مثبت، سال‌ها درمان استاندارد خط اول ترکیب تراستوزوماب با شیمی‌درمانی بود. KEYNOTE-811 نشان داد که افزودن داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب به این ترکیب، تومور را در بیماران بیشتری کوچک می‌کند و پیشرفت بیماری را به تأخیر می‌اندازد. در تحلیل نهایی که در سال ۲۰۲۴ منتشر شد، بیماران گروه پمبرولیزوماب به‌طور متوسط حدود ۳ ماه بیشتر زنده ماندند و این سود در بیمارانی که تومورشان PD-L1 دارد (CPS ۱ یا بیشتر) دیده می‌شود. عوارض کمی بیشتر بود ولی نگرانی ایمنی جدیدی دیده نشد.

نتایج کلیدی

۱۰٫۰ در برابر ۸٫۱ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (تحلیل میانی دوم)

HR ۰٫۷۲ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۰ تا ۰٫۸۷)؛ p=0.0002

۲۰٫۰ در برابر ۱۶٫۸ ماه

میانه بقای کلی (تحلیل میانی سوم)

HR ۰٫۸۴ (۰٫۷۰ تا ۱٫۰۱)؛ در این مرحله به معیار معناداری نرسید

۲۰٫۰ در برابر ۱۶٫۸ ماه

میانه بقای کلی (تحلیل نهایی، NEJM 2024)

HR ۰٫۸۰ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۷ تا ۰٫۹۴)؛ p=0.0040؛ میانه پیگیری ۵۰٫۲ ماه

۲۰٫۱ در برابر ۱۵٫۷ ماه

بقای کلی در PD-L1 CPS ≥۱ (تحلیل نهایی)

HR ۰٫۷۹ (۰٫۶۶ تا ۰٫۹۵)؛ p=0.0062 (اسمی)

۵۸٪ در برابر ۵۱٪

عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر

۲۰۴ از ۳۵۰ در برابر ۱۷۶ از ۳۴۶ بیمار

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)پمبرولیزوماب (کیترودا)تراستوزوماب (هرسپتین)سیس‌پلاتین (پلاتینول)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب + تراستوزوماب + شیمی‌درمانی (کارآزمایی KEYNOTE-811)

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 مثبت؛ برچسب FDA: PD-L1 CPS ≥۱طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 مثبت

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 مثبت؛ برچسب FDA: PD-L1 CPS ≥۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی (۳۰ دقیقه)، پیش از تراستوزوماب و شیمی‌درمانی	روز ۱
تراستوزوماب	دوز اول ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱
FP
سیس‌پلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر ۶ دوره)	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۵
یا CAPOX
اگزالی‌پلاتین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع (حداکثر ۶ تا ۸ دوره)	وریدی	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: پمبرولیزوماب تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۲۴ ماه؛ تراستوزوماب تا پیشرفت بیماری

دوزها از برچسب FDA پمبرولیزوماب (شرح کارآزمایی KEYNOTE-811).

در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 مثبت

آدنوکارسینوم HER2 مثبت: تراستوزوماب + سیس‌پلاتین + فلوئوروپیریمیدین، ± پمبرولیزوماب (ToGA و KEYNOTE-811)

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 مثبت؛ کارآزمایی‌ها و برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ افزودن پمبرولیزوماب در PD-L1 CPS ≥۱طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 مثبت؛ کارآزمایی‌ها و برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ افزودن پمبرولیزوماب در PD-L1 CPS ≥۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تراستوزوماب	دوز اول ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم (۹۰ دقیقه)، سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم (۳۰ تا ۹۰ دقیقه)	وریدی	روز ۱
سیس‌پلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ (۶ دوره)
کپسیتابین یا فلوئورواوراسیل	کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز (روز ۱ تا ۱۴) یا فلوئورواوراسیل ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز انفوزیون مداوم (روز ۱ تا ۵)	خوراکی / وریدی	روز ۱ تا ۱۴ یا ۱ تا ۵
پمبرولیزوماب (در CPS ≥۱)	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی، پیش از تراستوزوماب و شیمی‌درمانی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: شیمی‌درمانی ۶ دوره؛ تراستوزوماب تا پیشرفت بیماری؛ پمبرولیزوماب حداکثر ۲۴ ماه

دوزها از برچسب FDA تراستوزوماب (ToGA) و پمبرولیزوماب (KEYNOTE-811؛ در این کارآزمایی CAPOX نیز مجاز بود: اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ تا ۶ تا ۸ دوره + کپسیتابین). LVEF پیش از شروع و هر ۳ ماه پایش شود؛ در کاهش مطلق ۱۶٪ یا بیشتر، یا LVEF کمتر از حد طبیعی همراه کاهش ۱۰٪ یا بیشتر، تراستوزوماب قطع موقت شود.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب + تراستوزوماب + شیمی‌درمانی

پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی در روز ۱ هر ۳ هفته، تا ۳۵ دوره یا تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌قبول یا انصراف؛ همراه با تراستوزوماب (Trastuzumab) وریدی (دوز بارگیری ۸ میلی‌گرم بر کیلوگرم و سپس ۶ میلی‌گرم بر کیلوگرم هر ۳ هفته) و شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر:

FP: سیس‌پلاتین ۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روز ۱ + فلوئورواوراسیل ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز به‌صورت انفوزیون مداوم در روزهای ۱ تا ۵، هر ۳ هفته؛ یا
CAPOX: اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روز ۱ + کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴، هر ۳ هفته؛
در ژاپن: SOX (اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع + S-1 خوراکی دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴ با دوز بر اساس سطح بدن).

۲دارونما + تراستوزوماب + شیمی‌درمانی (گروه کنترل)

دارونمای وریدی هر ۳ هفته به‌همراه تراستوزوماب و شیمی‌درمانی FP، CAPOX یا SOX با همان دوزها و برنامه.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet 2023: پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته تا ۳۵ دوره) و ClinicalTrials.gov NCT03615326 (دوز تراستوزوماب، FP، CAPOX و SOX)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان (۱۸ سال یا بیشتر) مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، پیشرفتهٔ موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، HER2-مثبت (IHC 3+ یا IHC 2+ همراه با ISH مثبت، با بازبینی مرکزی) و بدون درمان خط اول قبلی، با بیماری قابل‌اندازه‌گیری و وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی دوگانه: بقای بدون پیشرفت (PFS) و بقای کلی (OS)، با تحلیل قصد درمان.

پیامدهای دیگر: پاسخ عینی (که در نخستین تحلیل میانی گزارش شد) و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در ۵۸٪ گروه پمبرولیزوماب و ۵۱٪ گروه دارونما رخ داد. مرگ ناشی از عوارض مرتبط با درمان در ۴ بیمار (۱٪) و ۳ بیمار (۱٪) گزارش شد. شایع‌ترین عوارض مرتبط با درمان با هر درجه: اسهال (۴۷٪ در برابر ۴۲٪)، تهوع (۴۴٪ در برابر ۴۴٪) و کم‌خونی (۳۱٪ در برابر ۳۳٪). در تحلیل نهایی، عوارض درجه ۳ تا ۵ در ۵۹٪ در برابر ۵۱٪ بود و نگرانی ایمنی جدیدی دیده نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس نتایج میانی KEYNOTE-811، FDA در سال ۲۰۲۱ پمبرولیزوماب را همراه با تراستوزوماب و شیمی‌درمانی حاوی فلوئوروپیریمیدین و پلاتین به‌صورت تأیید تسریع‌شده برای درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده یا محل اتصال معده به مری HER2-مثبت تأیید کرد؛ این تأیید در سال ۲۰۲۳ به تومورهای با PD-L1 CPS ≥۱ محدود شد و در مارس ۲۰۲۵ پس از تحلیل نهایی به تأیید کامل (traditional) تبدیل شد. تحلیل نهایی بقای کلی (Janjigian و همکاران، N Engl J Med 2024؛ ۳۹۱:۱۳۶۰-۱۳۶۲؛ DOI: 10.1056/NEJMc2408121) بهبود معنادار بقای کلی را نشان داد (HR ۰٫۸۰). رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۵) این ترکیب را گزینهٔ ترجیحی رده ۱ خط اول برای بیماران HER2-مثبت با CPS ≥۱ می‌داند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شواهد دربارهٔ کارایی مهار هم‌زمان PD-1 و HER2 همراه با شیمی‌درمانی بر بقای بدون پیشرفت و بقای کلی در سرطان معده و مری HER2-مثبت اندک است. نخستین تحلیل میانی مطالعهٔ تصادفی فاز ۳ KEYNOTE-811 نشان داد که افزودن پمبرولیزوماب (pembrolizumab)، در مقایسه با دارونما، به تراستوزوماب (trastuzumab) به‌همراه شیمی‌درمانی مبتنی بر فلوئوروپیریمیدین و پلاتین، پاسخ عینی برتری ایجاد می‌کند. در اینجا نتایج تحلیل‌های میانی بعدیِ تعیین‌شده در پروتکل KEYNOTE-811 را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

کارآزمایی تصادفی فاز ۳ KEYNOTE-811 در ۱۶۸ مرکز پزشکی در ۲۰ کشور در سراسر جهان انجام شد. بیماران ۱۸ ساله یا بزرگ‌تر مبتلا به آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ موضعی یا متاستاتیک HER2-مثبت محل اتصال معده به مری، بدون درمان خط اول قبلی، از طریق یک سامانهٔ یکپارچهٔ پاسخ صوتی و وب تعاملی به‌طور تصادفی (۱:۱) به دریافت پمبرولیزوماب وریدی ۲۰۰ میلی‌گرم یا دارونما اختصاص یافتند که هر دو با شیمی‌درمانی استاندارد (درمان مبتنی بر فلوئوروپیریمیدین و پلاتین) به‌همراه تراستوزوماب هر ۳ هفته تا ۳۵ دوره یا تا پیشرفت بیماری، اثرات سمی غیرقابل‌قبول، یا انصراف به تصمیم پژوهشگر یا شرکت‌کننده ترکیب می‌شدند. تصادفی‌سازی با اندازهٔ بلوک چهار انجام شد و بر اساس منطقه، وضعیت PD-L1 و نوع شیمی‌درمانی طبقه‌بندی شد. پیامدهای اصلی دوگانه، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی بودند که بر اساس قصد درمان تحلیل شدند. ایمنی در همهٔ بیماران تصادفی‌شده‌ای که دست‌کم یک دوز از درمان مطالعه را دریافت کرده بودند، بر اساس درمان دریافتی ارزیابی شد. KEYNOTE-811 با شماره NCT03615326 در ClinicalTrials.gov ثبت شده و فعال است اما بیمار جدید نمی‌پذیرد.

نتایج

بین ۵ اکتبر ۲۰۱۸ و ۶ اوت ۲۰۲۱، ۶۹۸ بیمار به پمبرولیزوماب (n=۳۵۰) یا دارونما (n=۳۴۸) اختصاص یافتند. ۵۶۴ نفر (۸۱٪) مرد و ۱۳۴ نفر (۱۹٪) زن بودند. در تحلیل میانی سوم، ۲۸۶ نفر (۸۲٪) از ۳۵۰ بیمار گروه پمبرولیزوماب و ۳۰۴ نفر (۸۸٪) از ۳۴۶ بیمار درمان‌شدهٔ گروه دارونما درمان را قطع کرده بودند که بیشتر به علت پیشرفت بیماری بود. در تحلیل میانی دوم (میانه پیگیری ۲۸٫۳ ماه [دامنه میان‌چارکی ۱۹٫۴ تا ۳۴٫۳] در گروه پمبرولیزوماب و ۲۸٫۵ ماه [۲۰٫۱ تا ۳۴٫۳] در گروه دارونما)، میانه بقای بدون پیشرفت در گروه پمبرولیزوماب ۱۰٫۰ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۸٫۶ تا ۱۱٫۷) در برابر ۸٫۱ ماه (۷٫۰ تا ۸٫۵) در گروه دارونما بود (نسبت خطر [HR] ۰٫۷۲، فاصله اطمینان ۹۵٪ ۰٫۶۰ تا ۰٫۸۷؛ p=0.0002). میانه بقای کلی ۲۰٫۰ ماه (۱۷٫۸ تا ۲۳٫۲) در برابر ۱۶٫۹ ماه (۱۵٫۰ تا ۱۹٫۸؛ HR ۰٫۸۷ [۰٫۷۲ تا ۱٫۰۶]؛ p=0.084) بود. در تحلیل میانی سوم (میانه پیگیری ۳۸٫۴ ماه [دامنه میان‌چارکی ۲۹٫۵ تا ۴۴٫۴] در گروه پمبرولیزوماب و ۳۸٫۶ ماه [۳۰٫۲ تا ۴۴٫۴] در گروه دارونما)، میانه بقای بدون پیشرفت ۱۰٫۰ ماه (۸٫۶ تا ۱۲٫۲) در برابر ۸٫۱ ماه (۷٫۱ تا ۸٫۶؛ HR ۰٫۷۳ [۰٫۶۱ تا ۰٫۸۷]) و میانه بقای کلی ۲۰٫۰ ماه (۱۷٫۸ تا ۲۲٫۱) در برابر ۱۶٫۸ ماه (۱۵٫۰ تا ۱۸٫۷؛ HR ۰٫۸۴ [۰٫۷۰ تا ۱٫۰۱]) بود، اما بقای کلی معیارهای از پیش تعیین‌شدهٔ معناداری را برآورده نکرد و تا تحلیل نهایی ادامه خواهد یافت. عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بدتر در ۲۰۴ نفر (۵۸٪) از ۳۵۰ بیمار گروه پمبرولیزوماب در برابر ۱۷۶ نفر (۵۱٪) از ۳۴۶ بیمار گروه دارونما رخ داد. عوارض جانبی مرتبط با درمان منجر به مرگ در چهار بیمار (۱٪) گروه پمبرولیزوماب و سه بیمار (۱٪) گروه دارونما رخ داد. شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با درمان با هر درجه، اسهال (۱۶۵ [۴۷٪] در گروه پمبرولیزوماب در برابر ۱۴۵ [۴۲٪] در گروه دارونما)، تهوع (۱۵۴ [۴۴٪] در برابر ۱۵۲ [۴۴٪]) و کم‌خونی (۱۰۹ [۳۱٪] در برابر ۱۱۳ [۳۳٪]) بود.

نتیجه‌گیری

در مقایسه با دارونما، پمبرولیزوماب در ترکیب با تراستوزوماب و شیمی‌درمانی خط اول برای سرطان متاستاتیک معده و مری HER2-مثبت، بقای بدون پیشرفت را به‌طور معنادار بهبود بخشید، به‌ویژه در بیمارانی که تومورشان نمرهٔ مثبت ترکیبی PD-L1 یک یا بیشتر داشت. پیگیری بقای کلی ادامه دارد و در تحلیل نهایی گزارش خواهد شد.

منبع مالی

Merck Sharp & Dohme.

محدودیت‌ها

نتایج اصلی این مقاله از تحلیل‌های میانی است و در زمان انتشار، بقای کلی هنوز به معیار معناداری نرسیده بود (تحلیل نهایی بعداً منتشر شد). تعداد بیماران با PD-L1 CPS کمتر از ۱ کم بود و سود در این گروه روشن نیست. عوارض درجه ۳ یا بالاتر در گروه پمبرولیزوماب بیشتر بود. مطالعه با حمایت شرکت سازنده انجام شده است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.