کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان معده

پمبرولیزوماب به‌همراه شیمی‌درمانی در برابر دارونما به‌همراه شیمی‌درمانی در سرطان پیشرفتهٔ معده HER2-منفی (KEYNOTE-859): کارآزمایی چندمرکزی، تصادفی، دوسوکور و فاز ۳

Lancet Oncol · ۲۰۲۳۱۵۷۹ بیمار (۷۹۰ پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی و ۷۸۹ دارونما + شیمی‌درمانی)

Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for HER2-negative advanced gastric cancer (KEYNOTE-859): a multicentre, randomised, double-blind, phase 3 trialRha SY, Oh DY, Yañez P, et al. Lancet Oncol. 2023. 24:1181-1195

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: پمبرولیزوماب همراه شیمی‌درمانی به‌عنوان درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 منفی معده یا محل اتصال معده و مری: پیگیری ۴٫۵ساله (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-859
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، چندمرکزی در ۲۰۷ مرکز از ۳۳ کشور (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۱۵۷۹ بیمار (۷۹۰ پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی و ۷۸۹ دارونما + شیمی‌درمانی)
منبع: Lancet Oncol · ۲۰۲۳
شناسه کارآزمایی: NCT03675737

به زبان ساده

این مطالعهٔ بزرگ بین‌المللی بررسی کرد که آیا افزودن داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی معمول در سرطان پیشرفتهٔ معدهٔ HER2-منفی سودمند است یا نه. پاسخ مثبت بود: بیماران گروه پمبرولیزوماب به‌طور متوسط بیشتر زنده ماندند و این سود در بیمارانی که تومورشان PD-L1 بیشتری داشت (CPS ۱۰ یا بیشتر) روشن‌تر بود (میانه ۱۵٫۷ در برابر ۱۱٫۸ ماه). عوارض جدی کمی بیشتر بود اما قابل‌کنترل گزارش شد. اکنون پزشکان بر اساس آزمایش PD-L1 تصمیم می‌گیرند که آیا این دارو برای بیمار مناسب است.

نتایج کلیدی

۱۲٫۹ در برابر ۱۱٫۵ ماه

میانه بقای کلی (ITT)

HR ۰٫۷۸ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۷۰ تا ۰٫۸۷)؛ p<0.0001

۱۳٫۰ در برابر ۱۱٫۴ ماه

میانه بقای کلی (CPS ≥۱)

HR ۰٫۷۴ (۰٫۶۵ تا ۰٫۸۴)؛ p<0.0001

۱۵٫۷ در برابر ۱۱٫۸ ماه

میانه بقای کلی (CPS ≥۱۰)

HR ۰٫۶۵ (۰٫۵۳ تا ۰٫۷۹)؛ p<0.0001

۲۳٪ در برابر ۱۹٪

عوارض جدی مرتبط با درمان

۱۸۴ در برابر ۱۴۶ بیمار

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)پمبرولیزوماب (کیترودا)سیس‌پلاتین (پلاتینول)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب + FP یا CAPOX (کارآزمایی KEYNOTE-859)

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 منفی؛ برچسب FDA: PD-L1 CPS ≥۱ (سود بیشتر در CPS ≥۱۰)طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 منفی؛ برچسب FDA: PD-L1 CPS ≥۱ (سود بیشتر در CPS ≥۱۰)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی (۳۰ دقیقه)، پیش از شیمی‌درمانی	روز ۱
FP
سیس‌پلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۵
یا CAPOX
اگزالی‌پلاتین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: پمبرولیزوماب تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۲۴ ماه (حداکثر ۳۵ دوره)؛ پلاتین ۶ دوره یا بیشتر طبق رهنمودهای محلی

دوزها از برچسب FDA و مقاله KEYNOTE-859.

در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

معده/GEJ HER2 منفی و مری خط اول + شیمی‌درمانی

CPS ۱ یا بیشتر؛ KEYNOTE-859 و KEYNOTE-590طول هر دوره: هر ۳ هفتهدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

CPS ۱ یا بیشتر؛ KEYNOTE-859 و KEYNOTE-590

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱
سیس‌پلاتین + فلوئورواوراسیل	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع (روز ۱) + ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع/روز (روز ۱ تا ۵)	وریدی	هر ۳ هفته (سیس‌پلاتین حداکثر ۶ دوره در KEYNOTE-590)
گزینه معده
CAPOX: اگزالی‌پلاتین + کپسیتابین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع + ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	وریدی / خوراکی	روز ۱ / روز ۱ تا ۱۴، هر ۳ هفته

طول هر دوره: هر ۳ هفته
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۲۴ ماه

در معده HER2 مثبت: پمبرولیزوماب پیش از تراستوزوماب و شیمی‌درمانی.

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی

پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی در روز ۱ هر ۳ هفته تا ۳۵ دوره (حدود ۲ سال)، همراه با یکی از دو رژیم به انتخاب پزشک:

FP: فلوئورواوراسیل ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز به‌صورت انفوزیون وریدی مداوم در روزهای ۱ تا ۵ + سیس‌پلاتین ۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روز ۱، هر ۳ هفته؛ یا
CAPOX: کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴ + اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی در روز ۱، هر ۳ هفته.

۲دارونما + شیمی‌درمانی (گروه کنترل)

دارونمای وریدی در روز ۱ هر ۳ هفته تا ۳۵ دوره، همراه با FP یا CAPOX با همان دوزها و برنامه‌ها.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet Oncol 2023) و ClinicalTrials.gov NCT03675737 (دوزها و برنامهٔ پمبرولیزوماب، FP و CAPOX)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان (۱۸ سال یا بیشتر) مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، پیشرفتهٔ موضعی یا متاستاتیک، HER2-منفی و درمان‌نشده با تأیید بافت‌شناسی یا سیتولوژی و وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (OS) در جمعیت قصد درمان (ITT)، در بیماران با PD-L1 CPS ≥۱ و در بیماران با CPS ≥۱۰.

پیامدهای ثانویه: از جمله بقای بدون پیشرفت، پاسخ عینی و ایمنی (جزئیات در متن کامل مقاله).

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض درجه ۳ تا ۵ (به هر علت): کم‌خونی (۱۲٪ در گروه پمبرولیزوماب در برابر ۱۰٪ در گروه دارونما) و کاهش شمارش نوتروفیل (۱۰٪ در برابر ۸٪). عوارض جدی مرتبط با درمان در ۲۳٪ در برابر ۱۹٪ رخ داد. مرگ مرتبط با درمان در ۸ بیمار (۱٪) گروه پمبرولیزوماب و ۱۶ بیمار (۲٪) گروه دارونما گزارش شد. نشانهٔ ایمنی جدیدی دیده نشد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس KEYNOTE-859، FDA در سال ۲۰۲۳ پمبرولیزوماب را همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوئوروپیریمیدین و پلاتین برای درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده و محل اتصال معده به مری HER2-منفی تأیید کرد؛ در برچسب فعلی FDA این اندیکاسیون به تومورهای با PD-L1 CPS ≥۱ محدود است. رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۵) این ترکیب را گزینهٔ ترجیحی خط اول برای CPS ≥۱ و گزینهٔ ترجیحی رده ۱ برای CPS ≥۵ می‌داند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

مهارکننده‌های PD-1 در ترکیب با شیمی‌درمانی در سرطان معده یا محل اتصال معده به مری کارایی نشان داده‌اند. ما کارایی و ایمنی پمبرولیزوماب (pembrolizumab) به‌همراه شیمی‌درمانی را با دارونما به‌همراه شیمی‌درمانی در شرکت‌کنندگان مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، پیشرفتهٔ موضعی یا متاستاتیک و HER2-منفی مقایسه کردیم.

روش‌ها

KEYNOTE-859 یک کارآزمایی چندمرکزی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، تصادفی و فاز ۳ است که در ۲۰۷ مرکز پزشکی در ۳۳ کشور انجام شد. شرکت‌کنندگان واجد شرایط ۱۸ سال یا بیشتر سن داشتند و به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، پیشرفتهٔ موضعی یا متاستاتیک، HER2-منفی و درمان‌نشده با تأیید بافت‌شناسی یا سیتولوژی مبتلا بودند و وضعیت عملکردی گروه انکولوژی تعاونی شرق (ECOG) صفر یا ۱ داشتند. بیماران به‌طور تصادفی (۱:۱) به دریافت پمبرولیزوماب یا دارونما با دوز ۲۰۰ میلی‌گرم، به‌صورت وریدی هر ۳ هفته تا ۳۵ دوره اختصاص یافتند. همهٔ شرکت‌کنندگان به انتخاب پژوهشگر یا فلوئورواوراسیل (وریدی، ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز) به‌صورت مداوم در روزهای ۱ تا ۵ هر دورهٔ سه‌هفته‌ای به‌همراه سیس‌پلاتین (وریدی، ۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع) در روز ۱ هر دورهٔ سه‌هفته‌ای، یا کپسیتابین (خوراکی، ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع) دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴ هر دورهٔ سه‌هفته‌ای به‌همراه اگزالی‌پلاتین (وریدی، ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع) در روز ۱ هر دورهٔ سه‌هفته‌ای دریافت کردند. تصادفی‌سازی با یک سامانهٔ مرکزی پاسخ صوتی تعاملی انجام شد و بر اساس منطقهٔ جغرافیایی، وضعیت PD-L1 و نوع شیمی‌درمانی با بلوک‌های جایگشتی چهارتایی طبقه‌بندی شد. پیامد اصلی، بقای کلی بود که در جمعیت قصد درمان (ITT) و در جمعیت‌های با نمرهٔ مثبت ترکیبی (CPS) PD-L1 یک یا بیشتر و CPS ده یا بیشتر ارزیابی شد. ایمنی در جمعیت درمان‌شده، شامل همهٔ شرکت‌کنندگان تصادفی‌شده‌ای که دست‌کم یک دوز از مداخلهٔ مطالعه را دریافت کرده بودند، ارزیابی شد. در اینجا نتایج تحلیل میانی را گزارش می‌کنیم. این مطالعه با شماره NCT03675737 در ClinicalTrials.gov ثبت شده و ثبت‌نام آن کامل شده است.

نتایج

بین ۸ نوامبر ۲۰۱۸ و ۱۱ ژوئن ۲۰۲۱، ۱۵۷۹ نفر (۶۶٪) از ۲۴۰۹ شرکت‌کنندهٔ غربالگری‌شده به‌طور تصادفی به دریافت پمبرولیزوماب به‌همراه شیمی‌درمانی (گروه پمبرولیزوماب؛ n=۷۹۰) یا دارونما به‌همراه شیمی‌درمانی (گروه دارونما؛ n=۷۸۹) اختصاص یافتند. بیشتر شرکت‌کنندگان مرد (۵۲۷ [۶۷٪] از ۷۹۰ نفر در گروه پمبرولیزوماب به‌همراه شیمی‌درمانی؛ ۵۴۴ [۶۹٪] از ۷۸۹ نفر در گروه دارونما به‌همراه شیمی‌درمانی) و سفیدپوست (۴۲۶ [۵۴٪]؛ ۴۳۵ [۵۵٪]) بودند. میانه پیگیری در زمان قطع داده‌ها ۳۱٫۰ ماه (دامنه میان‌چارکی ۲۳٫۰ تا ۳۸٫۳) بود. میانه بقای کلی در گروه پمبرولیزوماب طولانی‌تر از گروه دارونما بود: در جمعیت ITT (۱۲٫۹ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۱٫۹ تا ۱۴٫۰] در برابر ۱۱٫۵ ماه [۱۰٫۶ تا ۱۲٫۱]؛ نسبت خطر [HR] ۰٫۷۸ [فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۷۰ تا ۰٫۸۷]؛ p<0.0001)، در شرکت‌کنندگان با PD-L1 CPS یک یا بیشتر (۱۳٫۰ ماه [۱۱٫۶ تا ۱۴٫۲] در برابر ۱۱٫۴ ماه [۱۰٫۵ تا ۱۲٫۰]؛ ۰٫۷۴ [۰٫۶۵ تا ۰٫۸۴]؛ p<0.0001) و در شرکت‌کنندگان با PD-L1 CPS ده یا بیشتر (۱۵٫۷ ماه [۱۳٫۸ تا ۱۹٫۳] در برابر ۱۱٫۸ ماه [۱۰٫۳ تا ۱۲٫۷]؛ ۰٫۶۵ [۰٫۵۳ تا ۰٫۷۹]؛ p<0.0001). شایع‌ترین عوارض جانبی درجه ۳ تا ۵ به هر علت، کم‌خونی (۹۵ [۱۲٪] از ۷۸۵ شرکت‌کننده در گروه پمبرولیزوماب در برابر ۷۶ [۱۰٪] از ۷۸۷ شرکت‌کننده در گروه دارونما) و کاهش شمارش نوتروفیل (۷۷ [۱۰٪] در برابر ۶۴ [۸٪]) بود. عوارض جانبی جدی مرتبط با درمان در ۱۸۴ شرکت‌کننده (۲۳٪) در گروه پمبرولیزوماب و ۱۴۶ شرکت‌کننده (۱۹٪) در گروه دارونما رخ داد. مرگ مرتبط با درمان در هشت شرکت‌کننده (۱٪) در گروه پمبرولیزوماب و ۱۶ شرکت‌کننده (۲٪) در گروه دارونما رخ داد. هیچ نشانهٔ ایمنی جدیدی شناسایی نشد.

نتیجه‌گیری

شرکت‌کنندگان گروه پمبرولیزوماب به‌همراه شیمی‌درمانی، در مقایسه با گروه دارونما به‌همراه شیمی‌درمانی، بهبود معنادار و از نظر بالینی مهمی در بقای کلی با سمیت قابل‌کنترل داشتند. بنابراین، پمبرولیزوماب همراه با شیمی‌درمانی می‌تواند یک گزینهٔ درمان خط اول برای بیماران مبتلا به آدنوکارسینوم معده یا محل اتصال معده به مری، پیشرفتهٔ موضعی یا متاستاتیک و HER2-منفی باشد.

منبع مالی

Merck Sharp and Dohme.

محدودیت‌ها

نتایج مربوط به تحلیل میانی است. سود در بیماران با CPS پایین کمتر است و بیماران HER2-مثبت وارد مطالعه نشدند. بیشتر شرکت‌کنندگان مرد و سفیدپوست بودند. مطالعه با حمایت شرکت سازنده انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.