شیمی‌درمانی نئوادجوانت با FOLFIRINOX و شیمی‌پرتودرمانی پیش از عمل در بیماران مبتلا به سرطان رکتوم پیشرفته موضعی (UNICANCER-PRODIGE 23): کارآزمایی چندمرکزی، تصادفی، باز، فاز ۳

پیش‌زمینه

درمان سرطان رکتوم پیشرفته موضعی با شیمی‌پرتودرمانی، جراحی و شیمی‌درمانی کمکی بیماری موضعی را کنترل می‌کند، اما متاستازهای دوردست همچنان شایع‌اند. هدف ما ارزیابی این بود که آیا تجویز شیمی‌درمانی نئوادجوانت پیش از شیمی‌پرتودرمانی پیش از عمل می‌تواند خطر عود دوردست را کاهش دهد.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳، باز، چندمرکزی و تصادفی در ۳۵ بیمارستان در فرانسه انجام دادیم. بیماران واجد شرایط بزرگسالان ۱۸ تا ۷۵ ساله با آدنوکارسینوم رکتوم تازه تشخیص‌داده‌شده و تأییدشده با بیوپسی، در مرحله cT3 یا cT4 M0، با وضعیت عملکردی WHO صفر تا ۱ بودند. بیماران به نسبت ۱:۱ با یک سامانه مستقل مبتنی بر وب و روش کمینه‌سازی، با طبقه‌بندی بر اساس مرکز، گسترش خارج‌دیواره‌ای تومور به چربی اطراف رکتوم بر اساس MRI، محل تومور و مرحله، به گروه شیمی‌درمانی نئوادجوانت یا گروه درمان استاندارد اختصاص یافتند. پژوهشگران و شرکت‌کنندگان نسبت به گروه درمانی کور نبودند. گروه شیمی‌درمانی نئوادجوانت، شیمی‌درمانی نئوادجوانت با FOLFIRINOX (اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع، ایرینوتکان ۱۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع، لکوورین ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع و فلوئورواوراسیل ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی هر ۱۴ روز برای ۶ چرخه)، شیمی‌پرتودرمانی (۵۰ گری طی ۵ هفته و کپسیتابین خوراکی هم‌زمان ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع دو بار در روز به مدت ۵ روز در هفته)، برداشتن کامل مزورکتوم و شیمی‌درمانی کمکی (۳ ماه mFOLFOX6 [اگزالی‌پلاتین وریدی ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع و لکوورین ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع و سپس فلوئورواوراسیل وریدی ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع بولوس و سپس انفوزیون مداوم با دوز ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۴۶ ساعت هر ۱۴ روز برای شش چرخه] یا کپسیتابین [۱۲۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز در روزهای ۱ تا ۱۴ هر ۲۱ روز]) دریافت کرد. گروه درمان استاندارد شیمی‌پرتودرمانی، برداشتن کامل مزورکتوم و شیمی‌درمانی کمکی (به مدت ۶ ماه) دریافت کرد. پیامد اصلی، بقای بدون بیماری ۳ ساله در جمعیت قصد درمان بود. تحلیل‌های ایمنی در بیماران درمان‌شده انجام شد. این کارآزمایی در EudraCT (2011-004406-25) و ClinicalTrials.gov (NCT01804790) ثبت شده و پایان یافته است.

یافته‌ها

بین ۵ ژوئن ۲۰۱۲ و ۲۶ ژوئن ۲۰۱۷، ۴۶۱ بیمار به‌طور تصادفی به گروه شیمی‌درمانی نئوادجوانت (۲۳۱ نفر) یا گروه درمان استاندارد (۲۳۰ نفر) اختصاص یافتند. در میانه پیگیری ۴۶٫۵ ماه (دامنه میان‌چارکی ۳۵٫۴ تا ۶۱٫۶)، میزان بقای بدون بیماری ۳ ساله در گروه شیمی‌درمانی نئوادجوانت ۷۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۶۹ تا ۸۱) و در گروه درمان استاندارد ۶۹٪ (۶۲ تا ۷۴) بود (نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده ۰٫۶۹؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۹ تا ۰٫۹۷؛ p=0.034). در طول شیمی‌درمانی نئوادجوانت، شایع‌ترین عوارض درجه ۳ تا ۴ نوتروپنی (۳۸ [۱۷٪] از ۲۲۵ بیمار) و اسهال (۲۵ [۱۱٪] از ۲۲۶) بود. در طول شیمی‌پرتودرمانی، شایع‌ترین عارضه درجه ۳ تا ۴ لنفوپنی بود (۵۹ [۲۸٪] از ۲۱۲ بیمار در گروه شیمی‌درمانی نئوادجوانت در برابر ۶۷ [۳۰٪] از ۲۲۶ بیمار در گروه استاندارد). در طول شیمی‌درمانی کمکی، شایع‌ترین عوارض درجه ۳ تا ۴ لنفوپنی (۱۸ [۱۱٪] از ۱۶۱ در گروه نئوادجوانت در برابر ۴۲ [۲۷٪] از ۱۵۵ در گروه استاندارد)، نوتروپنی (۹ [۶٪] از ۱۶۱ در برابر ۲۸ [۱۸٪] از ۱۵۵) و نوروپاتی حسی محیطی (۱۹ [۱۲٪] از ۱۶۲ در برابر ۳۲ [۲۱٪] از ۱۵۵) بود. در کل دوره درمان، عوارض جدی در ۶۳ (۲۷٪) از ۲۳۱ شرکت‌کننده گروه نئوادجوانت و ۵۰ (۲۲٪) از ۲۳۰ بیمار گروه استاندارد رخ داد (p=0.167). در طول درمان کمکی، عوارض جدی در ۱۸ (۱۱٪) از ۱۶۳ شرکت‌کننده گروه نئوادجوانت و ۳۶ (۲۳٪) از ۱۵۸ بیمار گروه استاندارد رخ داد (p=0.0049). مرگ مرتبط با درمان در یک (کمتر از ۱٪) از ۲۲۶ بیمار گروه نئوادجوانت (مرگ ناگهانی) و دو (۱٪) از ۲۲۷ بیمار گروه استاندارد (یک مرگ ناگهانی و یک انفارکتوس میوکارد) رخ داد.

تفسیر

تشدید شیمی‌درمانی با FOLFIRINOX پیش از شیمی‌پرتودرمانی پیش از عمل، در مقایسه با شیمی‌پرتودرمانی پیش از عمل، پیامدها را در بیماران مبتلا به سرطان رکتوم cT3 یا cT4 M0 به‌طور معناداری بهبود داد. بهبود معنادار بقای بدون بیماری در گروه شیمی‌درمانی نئوادجوانت و کاهش سمیت عصبی نشان می‌دهد که رویکرد پیرامون‌عملی کارآمدتر و قابل‌تحمل‌تر از شیمی‌درمانی کمکی است. بنابراین، نتایج PRODIGE 23 ممکن است رویه بالینی را تغییر دهد.

منبع مالی

موسسه ملی سرطان فرانسه (Institut National du Cancer)، اتحادیه ملی مبارزه با سرطان (Ligue Nationale Contre le Cancer) و R&D Unicancer.