کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان معده

تراستوزوماب همراه با شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی برای درمان سرطان پیشرفتهٔ معده یا محل اتصال معده به مری HER2-مثبت (ToGA): کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده، باز و فاز ۳

Lancet · ۲۰۱۰۵۹۴ بیمار تصادفی‌شده (۲۹۸ تراستوزوماب + شیمی‌درمانی و ۲۹۶ شیمی‌درمانی)؛ ۵۸۴ بیمار در تحلیل اصلی

Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trialBang YJ, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Lancet. 2010. 376:687-697

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: ToGA
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده، باز (open-label)، بین‌المللی در ۱۲۲ مرکز از ۲۴ کشور (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۵۹۴ بیمار تصادفی‌شده (۲۹۸ تراستوزوماب + شیمی‌درمانی و ۲۹۶ شیمی‌درمانی)؛ ۵۸۴ بیمار در تحلیل اصلی
منبع: Lancet · ۲۰۱۰
شناسه کارآزمایی: NCT01041404

به زبان ساده

در بخشی از بیماران مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ معده (حدود ۱۴٪ در یک مطالعهٔ بزرگ چندملیتی که در رهنمود NCCN ذکر شده)، سلول‌های تومور مقدار زیادی پروتئین HER2 دارند (همان هدفی که در سرطان سینه هم شناخته شده است). ToGA نخستین مطالعه‌ای بود که نشان داد افزودن داروی هدفمند تراستوزوماب به شیمی‌درمانی در این بیماران عمر را طولانی‌تر می‌کند (میانه ۱۳٫۸ در برابر ۱۱٫۱ ماه)، بدون اینکه عوارض شدید یا مشکلات قلبی را به‌طور قابل‌توجهی افزایش دهد. به همین دلیل امروزه آزمایش HER2 برای همهٔ بیماران مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ معده انجام می‌شود.

نتایج کلیدی

۱۳٫۸ در برابر ۱۱٫۱ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۷۴ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۰ تا ۰٫۹۱)؛ p=0.0046

۶۸٪ در برابر ۶۸٪

عوارض درجه ۳ یا ۴

۲۰۱ در برابر ۱۹۸ بیمار

۶٪ در برابر ۶٪

عوارض قلبی

۱۷ در برابر ۱۸ بیمار

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)تراستوزوماب (هرسپتین)سیس‌پلاتین (پلاتینول)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)

کارت دوز و برنامه درمان

تراستوزوماب + سیس‌پلاتین + فلوئوروپیریمیدین (کارآزمایی ToGA)

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 مثبت (IHC 3+ یا تکثیر ژن در FISH)، با عملکرد قلبی مناسب (در کارآزمایی LVEF بیش از ۵۰٪)طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 مثبت

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال، HER2 مثبت (IHC 3+ یا تکثیر ژن در FISH)، با عملکرد قلبی مناسب (در کارآزمایی LVEF بیش از ۵۰٪)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تراستوزوماب	دوز اول ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم (انفوزیون ۹۰ دقیقه)، سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم (۳۰ تا ۹۰ دقیقه)	وریدی	روز ۱
سیس‌پلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی (انفوزیون ۲ ساعته)	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴
یا فلوئورواوراسیل (به‌جای کپسیتابین)	۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۵

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: شیمی‌درمانی ۶ دوره؛ تراستوزوماب تا پیشرفت بیماری

دوزها از برچسب FDA تراستوزوماب (شرح کارآزمایی ToGA). در تومورهای با PD-L1 CPS ≥۱، افزودن پمبرولیزوماب (ردیف بعد) توصیه می‌شود.

در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 مثبت

آدنوکارسینوم HER2 مثبت: تراستوزوماب + سیس‌پلاتین + فلوئوروپیریمیدین، ± پمبرولیزوماب (ToGA و KEYNOTE-811)

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 مثبت؛ کارآزمایی‌ها و برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ افزودن پمبرولیزوماب در PD-L1 CPS ≥۱طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

آدنوکارسینوم پیشرفته HER2 مثبت؛ کارآزمایی‌ها و برچسب FDA در تومورهای معده و محل اتصال؛ افزودن پمبرولیزوماب در PD-L1 CPS ≥۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تراستوزوماب	دوز اول ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم (۹۰ دقیقه)، سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم (۳۰ تا ۹۰ دقیقه)	وریدی	روز ۱
سیس‌پلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ (۶ دوره)
کپسیتابین یا فلوئورواوراسیل	کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز (روز ۱ تا ۱۴) یا فلوئورواوراسیل ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز انفوزیون مداوم (روز ۱ تا ۵)	خوراکی / وریدی	روز ۱ تا ۱۴ یا ۱ تا ۵
پمبرولیزوماب (در CPS ≥۱)	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی، پیش از تراستوزوماب و شیمی‌درمانی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: شیمی‌درمانی ۶ دوره؛ تراستوزوماب تا پیشرفت بیماری؛ پمبرولیزوماب حداکثر ۲۴ ماه

دوزها از برچسب FDA تراستوزوماب (ToGA) و پمبرولیزوماب (KEYNOTE-811؛ در این کارآزمایی CAPOX نیز مجاز بود: اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱ تا ۶ تا ۸ دوره + کپسیتابین). LVEF پیش از شروع و هر ۳ ماه پایش شود؛ در کاهش مطلق ۱۶٪ یا بیشتر، یا LVEF کمتر از حد طبیعی همراه کاهش ۱۰٪ یا بیشتر، تراستوزوماب قطع موقت شود.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

سرطان معده یا GEJ متاستاتیک (ToGA)

HER2 مثبت، بدون درمان قبلی برای بیماری متاستاتیکطول هر دوره: هر ۳ هفتهدر صفحه «تراستوزوماب (هرسپتین)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA)

HER2 مثبت، بدون درمان قبلی برای بیماری متاستاتیک

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
تراستوزوماب	دوز اولیه ۸ میلی‌گرم/کیلوگرم، سپس ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم	انفوزیون وریدی؛ اولیه ۹۰ دقیقه، سپس ۳۰ تا ۹۰ دقیقه	هر ۳ هفته
۶ دوره
سیس‌پلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	انفوزیون وریدی ۲ ساعته	روز ۱
کپسیتابین یا فلوئورواوراسیل	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز، یا ۸۰۰ میلی‌گرم/مترمربع/روز	خوراکی / انفوزیون مداوم وریدی	روز ۱ تا ۱۴ / روز ۱ تا ۵

طول هر دوره: هر ۳ هفته
مدت درمان: تراستوزوماب تا پیشرفت بیماری

با PD-L1 CPS ۱ یا بیشتر: افزودن پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم پیش از تراستوزوماب و شیمی‌درمانی (KEYNOTE-811؛ برچسب پمبرولیزوماب).

در صفحه «تراستوزوماب (هرسپتین)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱تراستوزوماب + شیمی‌درمانی

تراستوزوماب (Trastuzumab) وریدی با دوز اولیهٔ ۸ میلی‌گرم بر کیلوگرم و سپس ۶ میلی‌گرم بر کیلوگرم هر ۳ هفته تا پیشرفت بیماری؛ همراه با سیس‌پلاتین ۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی (۲ ساعته) در روز ۱ و یک فلوئوروپیریمیدین: کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز به مدت ۱۴ روز از هر دورهٔ ۲۱ روزه، یا فلوئورواوراسیل ۸۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز به‌صورت انفوزیون وریدی مداوم در روزهای ۱ تا ۵؛ شیمی‌درمانی هر ۳ هفته به مدت ۶ دوره.

۲شیمی‌درمانی به‌تنهایی (گروه کنترل)

سیس‌پلاتین به‌همراه کپسیتابین یا فلوئورواوراسیل با همان دوزها، هر ۳ هفته به مدت ۶ دوره.

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA داروی Herceptin (بخش ۱۴، شرح کارآزمایی ToGA) و ClinicalTrials.gov NCT01041404؛ توجه: ClinicalTrials.gov مدت کپسیتابین را روزهای ۱ تا ۱۵ ذکر کرده ولی برچسب FDA ۱۴ روز از هر دورهٔ ۲۱ روزه گزارش می‌کند (اینجا از برچسب FDA پیروی شد)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ معده یا محل اتصال معده به مری (طبق برچسب FDA: آدنوکارسینوم متاستاتیک درمان‌نشده) با بیان بیش از حد پروتئین HER2 در ایمونوهیستوشیمی (IHC 3+) یا تکثیر ژن در FISH، و عملکرد مناسب قلب.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (OS) در همهٔ بیماران تصادفی‌شده‌ای که دست‌کم یک بار داروی مطالعه را دریافت کرده بودند.

پیامدهای ثانویه: از جمله بقای بدون پیشرفت، پاسخ عینی و ایمنی (جزئیات در متن کامل مقاله).

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض در هر دو گروه تهوع (۶۷٪ با تراستوزوماب + شیمی‌درمانی در برابر ۶۳٪ با شیمی‌درمانی)، استفراغ (۵۰٪ در برابر ۴۶٪) و نوتروپنی (۵۳٪ در برابر ۵۷٪) بود. میزان کلی عوارض درجه ۳ یا ۴ (۶۸٪ در برابر ۶۸٪) و عوارض قلبی (۶٪ در برابر ۶٪) تفاوتی نداشت. برچسب FDA ارزیابی کسر جهشی بطن چپ پیش از شروع و به‌طور دوره‌ای در طول درمان با تراستوزوماب را الزامی می‌داند.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

ToGA مبنای تأیید تراستوزوماب توسط FDA در سال ۲۰۱۰ همراه با سیس‌پلاتین و کپسیتابین یا فلوئورواوراسیل برای آدنوکارسینوم متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری با بیان بیش از حد HER2 بود و آزمایش HER2 را به بخشی از ارزیابی استاندارد سرطان پیشرفتهٔ معده تبدیل کرد. رهنمود ESMO ۲۰۲۲ تراستوزوماب-شیمی‌درمانی را برای تومورهای HER2-مثبت با سطح شواهد [I, A] توصیه می‌کند و NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۵) افزودن تراستوزوماب به شیمی‌درمانی خط اول را توصیه می‌کند (رده ۱ با سیس‌پلاتین، رده 2A با اگزالی‌پلاتین). امروزه در بیماران HER2-مثبت با PD-L1 CPS ≥۱، افزودن پمبرولیزوماب به این ترکیب نیز بر اساس KEYNOTE-811 گزینهٔ ترجیحی است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

تراستوزوماب (trastuzumab)، یک آنتی‌بادی مونوکلونال علیه گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2؛ که ERBB2 نیز نامیده می‌شود)، در ترکیب با شیمی‌درمانی برای درمان خط اول سرطان پیشرفتهٔ معده یا محل اتصال معده به مری HER2-مثبت بررسی شد.

روش‌ها

ToGA (تراستوزوماب برای سرطان معده) یک کارآزمایی تصادفی کنترل‌شده، باز، بین‌المللی و فاز ۳ بود که در ۱۲۲ مرکز در ۲۴ کشور انجام شد. بیماران مبتلا به سرطان معده یا محل اتصال معده به مری در صورتی واجد شرایط ورود بودند که تومورشان بیان بیش از حد پروتئین HER2 را در ایمونوهیستوشیمی یا تکثیر ژن را در هیبریداسیون فلورسنت درجا نشان دهد. شرکت‌کنندگان با نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به یک رژیم شیمی‌درمانی شامل کپسیتابین (capecitabine) به‌همراه سیس‌پلاتین (cisplatin) یا فلوئورواوراسیل (fluorouracil) به‌همراه سیس‌پلاتین، هر ۳ هفته به مدت شش دوره، یا شیمی‌درمانی در ترکیب با تراستوزوماب وریدی اختصاص یافتند. تخصیص با تصادفی‌سازی بلوکی، طبقه‌بندی‌شده بر اساس وضعیت عملکردی ECOG، رژیم شیمی‌درمانی، گستردگی بیماری، محل اولیهٔ سرطان و قابل‌اندازه‌گیری بودن بیماری، و با یک سامانهٔ مرکزی تشخیص صوتی تعاملی انجام شد. پیامد اصلی، بقای کلی در همهٔ بیماران تصادفی‌شده‌ای بود که دست‌کم یک بار داروی مطالعه را دریافت کرده بودند. این کارآزمایی با شماره NCT01041404 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

نتایج

۵۹۴ بیمار به‌طور تصادفی به درمان مطالعه اختصاص یافتند (تراستوزوماب به‌همراه شیمی‌درمانی، n=۲۹۸؛ شیمی‌درمانی به‌تنهایی، n=۲۹۶) که از این تعداد ۵۸۴ نفر در تحلیل اصلی وارد شدند (n=۲۹۴؛ n=۲۹۰). میانه پیگیری در گروه تراستوزوماب به‌همراه شیمی‌درمانی ۱۸٫۶ ماه (دامنه میان‌چارکی ۱۱ تا ۲۵) و در گروه شیمی‌درمانی به‌تنهایی ۱۷٫۱ ماه (۹ تا ۲۵) بود. میانه بقای کلی در بیماران تخصیص‌یافته به تراستوزوماب به‌همراه شیمی‌درمانی ۱۳٫۸ ماه (فاصله اطمینان ۹۵٪، ۱۲ تا ۱۶) در مقایسه با ۱۱٫۱ ماه (۱۰ تا ۱۳) در بیماران تخصیص‌یافته به شیمی‌درمانی به‌تنهایی بود (نسبت خطر ۰٫۷۴؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۶۰ تا ۰٫۹۱؛ p=0.0046). شایع‌ترین عوارض جانبی در هر دو گروه تهوع (تراستوزوماب به‌همراه شیمی‌درمانی، ۱۹۷ [۶۷٪] در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی، ۱۸۴ [۶۳٪])، استفراغ (۱۴۷ [۵۰٪] در برابر ۱۳۴ [۴۶٪]) و نوتروپنی (۱۵۷ [۵۳٪] در برابر ۱۶۵ [۵۷٪]) بود. میزان کلی عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ (۲۰۱ [۶۸٪] در برابر ۱۹۸ [۶۸٪]) و عوارض جانبی قلبی (۱۷ [۶٪] در برابر ۱۸ [۶٪]) بین دو گروه تفاوتی نداشت.

نتیجه‌گیری

تراستوزوماب در ترکیب با شیمی‌درمانی را می‌توان یک گزینهٔ استاندارد جدید برای بیماران مبتلا به سرطان پیشرفتهٔ معده یا محل اتصال معده به مری HER2-مثبت در نظر گرفت.

منبع مالی

F Hoffmann-La Roche.

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز بود. طبق تحلیل زیرگروهی پس‌آزمونی که در رهنمود NCCN خلاصه شده، سود عمدتاً در تومورهای IHC 3+ یا IHC 2+ همراه با FISH مثبت دیده شد و در تومورهای IHC 0 یا 1+ با FISH مثبت سودی مشاهده نشد (HR بقای کلی ۰٫۶۵ در برابر ۱٫۰۷). رژیم پایه بر سیس‌پلاتین استوار بود؛ امروزه اگزالی‌پلاتین به دلیل سمیت کمتر بیشتر استفاده می‌شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.