کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان‌های خون (لوسمی، لنفوم و میلوم)لوسمی (سرطان خون)

آزاسیتیدین و ونتوکلاکس در لوسمی میلوئید حاد درمان‌نشده

N Engl J Med · ۲۰۲۰۴۳۱ بیمار (۲۸۶ آزاسیتیدین + ونتوکلاکس، ۱۴۵ آزاسیتیدین + دارونما)

Azacitidine and Venetoclax in Previously Untreated Acute Myeloid LeukemiaDiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al. N Engl J Med. 2020. 383:617-629

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: پیگیری طولانی‌مدت: ونتوکلاکس و آزاسیتیدین در لوسمی میلوئید حاد درمان‌نشده در بیماران ناتوان از شیمی‌درمانی شدید (۲۰۲۴)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: VIALE-A
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، دوسوکور، کنترل‌شده با دارونما، چندمرکزی بین‌المللی (تصادفی‌سازی ۲:۱)
حجم نمونه: ۴۳۱ بیمار (۲۸۶ آزاسیتیدین + ونتوکلاکس، ۱۴۵ آزاسیتیدین + دارونما)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۰
شناسه کارآزمایی: NCT02993523

به زبان ساده

بسیاری از بیماران مسن یا دارای بیماری‌های دیگر نمی‌توانند شیمی‌درمانی شدید لوسمی حاد را تحمل کنند. این مطالعه نشان داد که افزودن قرص ونتوکلاکس به آمپول آزاسیتیدین (یک داروی ملایم‌تر) هم شانس بهبودی را تقریباً دو برابر می‌کند و هم عمر بیماران را به‌طور معناداری طولانی‌تر می‌کند. در مقابل، کاهش شمارش خون و تب همراه با کاهش گلبول‌های سفید بیشتر دیده می‌شود، بنابراین آزمایش خون منظم و مراقبت از نظر عفونت در این درمان اهمیت زیادی دارد.

نتایج کلیدی

۱۴٫۷ در برابر ۹٫۶ ماه

میانه بقای کلی

HR مرگ ۰٫۶۶ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۵۲ تا ۰٫۸۵)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۲۰٫۵ ماه

۳۶٫۷٪ در برابر ۱۷٫۹٪

بهبودی کامل (CR)

P<0.001

۶۶٫۴٪ در برابر ۲۸٫۳٪

بهبودی کامل مرکب (CR + CRi)

P<0.001

داروهای این مطالعه:ونتوکلاکس (ونکلکستا)

کارت دوز و برنامه درمان

ونتوکلاکس + آزاسیتیدین (VIALE-A)

AML تازه‌تشخیص در بیماران ۷۵ ساله یا بیشتر یا دارای بیماری‌های همراه که مانع شیمی‌درمانی شدید استطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

AML تازه‌تشخیص در بیماران ۷۵ ساله یا بیشتر یا دارای بیماری‌های همراه که مانع شیمی‌درمانی شدید است

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱: افزایش تدریجی
ونتوکلاکس	۱۰۰ میلی‌گرم (روز ۱)، ۲۰۰ میلی‌گرم (روز ۲)، ۴۰۰ میلی‌گرم (روز ۳)	خوراکی، با غذا	روز ۱ تا ۳
ادامه
ونتوکلاکس	۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با غذا	روز ۱ تا ۲۸ هر دوره
همه دوره‌ها
آزاسیتیدین	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز	زیرجلدی یا وریدی	روز ۱ تا ۷

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

پیشگیری از سندرم لیز تومور با هیدراتاسیون و داروی کاهنده اسید اوریک از پیش از دوز اول و در طول افزایش دوز؛ آزمایش پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم و کراتینین پیش از هر دوز جدید، ۶ تا ۸ ساعت پس از آن و ۲۴ ساعت پس از رسیدن به دوز نهایی. تداخل‌ها: با پوزاکونازول افزایش ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۷۰ میلی‌گرم؛ با سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A افزایش ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۱۰۰ میلی‌گرم؛ با مهارکننده متوسط CYP3A دوز دست‌کم ۵۰٪ کاهش یابد. سیتوپنی پیش از بهبودی معمولاً دلیل قطع نیست (بررسی مغز استخوان توصیه می‌شود)؛ نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه ۴ پس از بهبودی که ۷ روز یا بیشتر طول بکشد: دوره بعد تا بهبود به درجه ۱ یا ۲ به تعویق افتد و در تکرار، مدت مصرف ونتوکلاکس در هر دوره ۷ روز کوتاه شود (مثلاً ۲۱ روز به‌جای ۲۸). جایگزین‌های برچسب: ونتوکلاکس ۴۰۰ میلی‌گرم با دسیتابین ۲۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روز ۱ تا ۵، یا ونتوکلاکس ۶۰۰ میلی‌گرم با سیتارابین ۲۰ میلی‌گرم/مترمربع زیرجلدی روز ۱ تا ۱۰. در VIALE-A نوتروپنی تب‌دار در ۴۲٪ در برابر ۱۹٪ رخ داد.

در صفحه «لوسمی (سرطان خون)» · رژیم‌ها و دوز در AML تازه‌تشخیص (القا، تحکیم و نگه‌دارنده)

ونتوکلاکس + آزاسیتیدین (VIALE-A)

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سال یا بیشتر، یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی شدیدطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سال یا بیشتر، یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی شدید

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱: افزایش تدریجی
ونتوکلاکس	۱۰۰ میلی‌گرم (روز ۱)، ۲۰۰ میلی‌گرم (روز ۲)، ۴۰۰ میلی‌گرم (روز ۳)	خوراکی، با غذا	روز ۱ تا ۳
ادامه
ونتوکلاکس	۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی، با غذا	روز ۱ تا ۲۸ هر دوره
همه دوره‌ها
آزاسیتیدین	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع در روز	زیرجلدی یا وریدی	روز ۱ تا ۷

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول

شروع فقط با گلبول سفید کمتر از ۲۵×۱۰^۹ در لیتر (در صورت نیاز سیتوردوکشن)؛ هیدراتاسیون و داروی کاهنده اسید اوریک از پیش از دوز اول تا پایان افزایش دوز؛ آزمایش پتاسیم، اسید اوریک، فسفر، کلسیم و کراتینین پیش از هر دوز تازه، ۶ تا ۸ ساعت پس از آن و ۲۴ ساعت پس از رسیدن به دوز نهایی. تداخل‌ها: با پوزاکونازول ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۷۰ میلی‌گرم؛ با سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A ۱۰، ۲۰، ۵۰ و سپس ۱۰۰ میلی‌گرم؛ با مهارکننده متوسط CYP3A یا مهارکننده P-gp دست‌کم ۵۰٪ کاهش. سیتوپنی پیش از بهبودی معمولاً دلیل قطع نیست (بررسی مغز استخوان توصیه می‌شود)؛ نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه ۴ پس از بهبودی که ۷ روز یا بیشتر طول بکشد: دوره بعد تا بهبود به درجه ۱ یا ۲ به تعویق افتد و در تکرار، مدت ونتوکلاکس در هر دوره ۷ روز کوتاه شود. در VIALE-A پس از تأیید بهبودی با سیتوپنی در پایان دوره ۱، ونتوکلاکس تا ۱۴ روز یا تا نوتروفیل ≥۵۰۰ و پلاکت ≥۵۰٬۰۰۰ در میکرولیتر قطع می‌شد.

در صفحه «لوسمی میلوئیدی حاد (AML): طبقه‌بندی ۲۰۲۲، ریسک ژنتیکی ELN و درمان» · درمان کم‌شدت، نگه‌دارنده و پس از پیوند

ونتوکلاکس + آزاسیتیدین یا دسیتابین یا سیتارابین با دوز کم (VIALE-A)

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سالگی یا بیشتر یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی القایی شدیدطول هر دوره: هر ۲۸ روزدر صفحه «ونتوکلاکس (ونکلکستا)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA)

AML تازه‌تشخیص در ۷۵ سالگی یا بیشتر یا با بیماری‌های همراه مانع شیمی‌درمانی القایی شدید

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
افزایش تدریجی دوره ۱
ونتوکلاکس	روز ۱: ۱۰۰؛ روز ۲: ۲۰۰؛ روز ۳: ۴۰۰ میلی‌گرم؛ سپس ۴۰۰ (با آزاسیتیدین یا دسیتابین) یا ۶۰۰ میلی‌گرم (با سیتارابین) از روز ۴	خوراکی، با غذا	روزانه، روز ۱ تا ۲۸
گزینه الف
آزاسیتیدین	۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی یا زیرجلدی	روز ۱ تا ۷
گزینه ب
دسیتابین	۲۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ تا ۵
گزینه ج
سیتارابین با دوز کم	۲۰ میلی‌گرم/مترمربع	زیرجلدی	روز ۱ تا ۱۰

طول هر دوره: هر ۲۸ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

گلبول سفید پیش از شروع کمتر از ۲۵×۱۰⁹ در لیتر (در صورت نیاز کاهش سلولی پیش از درمان). پیش از رسیدن به بهبودی، معمولاً به علت سیتوپنی قطع نشود (ارزیابی مغز استخوان توصیه می‌شود).

در صفحه «ونتوکلاکس (ونکلکستا)» · دوز و برنامه تجویز (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱آزاسیتیدین + ونتوکلاکس

ونتوکلاکس (Venetoclax) خوراکی یک بار در روز با غذا، پیوسته در روز ۱ تا ۲۸ هر دوره ۲۸ روزه؛ افزایش دوز در دوره ۱: ۱۰۰ میلی‌گرم روز ۱، ۲۰۰ میلی‌گرم روز ۲ و ۴۰۰ میلی‌گرم از روز ۳ (دوز هدف ۴۰۰ میلی‌گرم).

آزاسیتیدین (Azacitidine) ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع زیرجلدی یا وریدی در روز ۱ تا ۷ هر دوره ۲۸ روزه.

ادامه تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول. طبق برچسب FDA: پیشگیری از سندرم لیز تومور (هیدراتاسیون و داروی کاهنده اسید اوریک) و گلبول سفید کمتر از 25×10⁹/L پیش از شروع؛ با پوزاکونازول دوز پایدار ۷۰ میلی‌گرم و با سایر مهارکننده‌های قوی CYP3A دوز پایدار ۱۰۰ میلی‌گرم؛ نوتروپنی یا ترومبوسیتوپنی درجه ۴ پس از بهبودی که ۷ روز یا بیشتر طول بکشد: تعویق دوره بعد و در تکرار، کوتاه کردن مصرف ونتوکلاکس به ۲۱ روز در هر دوره.

۲آزاسیتیدین + دارونما (گروه کنترل)

دارونمای خوراکی مشابه ونتوکلاکس روزانه در روز ۱ تا ۲۸، همراه آزاسیتیدین ۷۵ میلی‌گرم/مترمربع زیرجلدی یا وریدی در روز ۱ تا ۷ هر دوره ۲۸ روزه، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (NEJM ۲۰۲۰)، ClinicalTrials.gov NCT02993523 (معیارهای ورود) و برچسب FDA ونتوکلاکس (DailyMed؛ افزایش دوز ۱۰۰/۲۰۰/۴۰۰ میلی‌گرم، پیشگیری از لیز تومور و تعدیل دوز)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML) تأییدشده (معیارهای WHO) و درمان‌نشده که برای القای استاندارد سیتارابین + آنتراسایکلین واجد شرایط نبودند: سن ۷۵ سال یا بیشتر، یا سن ۱۸ تا ۷۴ سال با دست‌کم یکی از این موارد: ECOG ۲ یا ۳، نارسایی قلبی نیازمند درمان یا کسر جهشی ۵۰٪ یا کمتر یا آنژین مزمن پایدار، DLCO یا FEV1 برابر ۶۵٪ یا کمتر، کلیرانس کراتینین ۳۰ تا کمتر از ۴۵ میلی‌لیتر در دقیقه، یا اختلال متوسط کبدی (بیلی‌روبین بیش از ۱٫۵ تا ۳ برابر حد بالا). ECOG ۰ تا ۲ برای ۷۵ سال و بالاتر و ۰ تا ۳ برای ۱۸ تا ۷۴ سال؛ کلیرانس کراتینین دست‌کم ۳۰ میلی‌لیتر در دقیقه؛ AST و ALT حداکثر ۳ برابر حد بالا. میانه سن در هر دو گروه ۷۶ سال (دامنه ۴۹ تا ۹۱) بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی (OS).

پیامدهای ثانویه کلیدی: میزان بهبودی کامل (CR)، بهبودی کامل مرکب (CR + CRi)، استقلال از تزریق خون و پاسخ در زیرگروه‌های مولکولی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا بالاتر در گروه ونتوکلاکس در برابر کنترل: ترومبوسیتوپنی ۴۵٪ در برابر ۳۸٪، نوتروپنی ۴۲٪ در برابر ۲۸٪ و نوتروپنی تب‌دار ۴۲٪ در برابر ۱۹٪. تهوع (هر درجه) ۴۴٪ در برابر ۳۵٪. عفونت با هر درجه ۸۵٪ در برابر ۶۷٪ و عوارض جدی ۸۳٪ در برابر ۷۳٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این مطالعه مبنای تأیید کامل ونتوکلاکس همراه با آزاسیتیدین (یا دسیتابین یا سیتارابین با دوز پایین) توسط FDA و EMA برای AML تازه تشخیص‌داده‌شده در بیماران ۷۵ سال به بالا یا ناتوان از دریافت شیمی‌درمانی القایی شدید است. رهنمود ELN ۲۰۲۲ ترکیب ونتوکلاکس با یک داروی هیپومتیله‌کننده را درمان استاندارد خط اول برای بیماران غیرمناسب برای درمان شدید معرفی می‌کند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مسن مبتلا به لوسمی میلوئید حاد (AML)، حتی پس از درمان با یک داروی هیپومتیله‌کننده، پیش‌آگهی بسیار ضعیفی دارند. افزودن آزاسیتیدین (azacitidine) به ونتوکلاکس (venetoclax) در یک مطالعه پیشین فاز ۱b کارایی امیدوارکننده‌ای نشان داده بود.

روش‌ها

بیماران مبتلا به AML تأییدشده و درمان‌نشده را که به دلیل بیماری‌های همراه، سن ۷۵ سال یا بیشتر، یا هر دو، کاندیدای درمان القایی استاندارد نبودند، به‌طور تصادفی به دریافت آزاسیتیدین همراه با ونتوکلاکس یا دارونما اختصاص دادیم. همه بیماران دوز استاندارد آزاسیتیدین را دریافت کردند (۷۵ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن، زیرجلدی یا وریدی در روزهای ۱ تا ۷ هر چرخه ۲۸ روزه)؛ ونتوکلاکس (دوز هدف ۴۰۰ میلی‌گرم) یا دارونمای مشابه به‌صورت خوراکی، یک بار در روز، در چرخه‌های ۲۸ روزه تجویز شد. پیامد اصلی، بقای کلی بود.

نتایج

جمعیت قصد درمان شامل ۴۳۱ بیمار بود (۲۸۶ نفر در گروه آزاسیتیدین-ونتوکلاکس و ۱۴۵ نفر در گروه آزاسیتیدین-دارونما [کنترل]). میانه سن در هر دو گروه ۷۶ سال (دامنه ۴۹ تا ۹۱) بود. در میانه پیگیری ۲۰٫۵ ماه، میانه بقای کلی در گروه آزاسیتیدین-ونتوکلاکس ۱۴٫۷ ماه و در گروه کنترل ۹٫۶ ماه بود (نسبت خطر مرگ ۰٫۶۶؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۲ تا ۰٫۸۵؛ P<0.001). میزان بهبودی کامل با آزاسیتیدین-ونتوکلاکس بیشتر از رژیم کنترل بود (۳۶٫۷٪ در برابر ۱۷٫۹٪؛ P<0.001) و بهبودی کامل مرکب (بهبودی کامل یا بهبودی کامل با بازگشت ناقص شمارش خونی) نیز بیشتر بود (۶۶٫۴٪ در برابر ۲۸٫۳٪؛ P<0.001). عوارض جانبی کلیدی شامل تهوع با هر درجه (در ۴۴٪ بیماران گروه آزاسیتیدین-ونتوکلاکس و ۳۵٪ گروه کنترل) و ترومبوسیتوپنی درجه ۳ یا بالاتر (به ترتیب ۴۵٪ و ۳۸٪)، نوتروپنی (۴۲٪ و ۲۸٪) و نوتروپنی تب‌دار (۴۲٪ و ۱۹٪) بود. عفونت با هر درجه در ۸۵٪ بیماران گروه آزاسیتیدین-ونتوکلاکس و ۶۷٪ بیماران گروه کنترل رخ داد و عوارض جانبی جدی به ترتیب در ۸۳٪ و ۷۳٪ بیماران روی داد.

نتیجه‌گیری

در بیماران درمان‌نشده‌ای که کاندیدای شیمی‌درمانی شدید نبودند، بقای کلی در بیمارانی که آزاسیتیدین همراه با ونتوکلاکس دریافت کردند طولانی‌تر و میزان بهبودی بیشتر از بیمارانی بود که آزاسیتیدین به‌تنهایی دریافت کردند. بروز نوتروپنی تب‌دار در گروه ونتوکلاکس-آزاسیتیدین بیشتر از گروه کنترل بود. (با حمایت مالی AbbVie و Genentech؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه VIALE-A: NCT02993523.)

محدودیت‌ها

بیماران کاندیدای شیمی‌درمانی شدید وارد مطالعه نشدند، بنابراین نتایج قابل تعمیم به بیماران جوان و مناسب برای درمان شدید نیست. مطالعه با حمایت شرکت‌های سازنده انجام شد. بیماران با جهش FLT3 یا ویژگی‌های پرخطر سیتوژنتیک در زیرگروه‌های کوچک‌تر بررسی شدند و درمان تا پیشرفت بیماری ادامه می‌یابد که بار سمیت خونی را افزایش می‌دهد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.