کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان معدهسرطان مری

نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی به‌عنوان درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده، محل اتصال معده به مری و مری (CheckMate 649): کارآزمایی تصادفی، باز و فاز ۳

Lancet · ۲۰۲۱۱۵۸۱ بیمار به‌طور هم‌زمان تصادفی‌شده (۷۸۹ نیولوماب + شیمی‌درمانی و ۷۹۲ شیمی‌درمانی به‌تنهایی)

First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trialJanjigian YY, Shitara K, Moehler M, et al. Lancet. 2021. 398:27-40

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: نیولوماب همراه شیمی‌درمانی به‌عنوان درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفته معده، محل اتصال معده و مری و مری: نتایج پیگیری ۵ساله (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CheckMate 649
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، چندمرکزی در ۱۷۵ مرکز از ۲۹ کشور
حجم نمونه: ۱۵۸۱ بیمار به‌طور هم‌زمان تصادفی‌شده (۷۸۹ نیولوماب + شیمی‌درمانی و ۷۹۲ شیمی‌درمانی به‌تنهایی)
منبع: Lancet · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT02872116

به زبان ساده

در سرطان پیشرفتهٔ معده یا مری از نوع آدنوکارسینوم که HER2-مثبت نیست، سال‌ها شیمی‌درمانی تنها درمان اول بود. این مطالعهٔ بزرگ جهانی نشان داد که افزودن داروی ایمنی‌درمانی نیولوماب به شیمی‌درمانی، به‌ویژه در بیمارانی که تومورشان پروتئین PD-L1 را بیشتر بیان می‌کند (CPS ۵ یا بیشتر)، عمر بیماران را طولانی‌تر می‌کند (میانه حدود ۱۴٫۴ ماه در برابر ۱۱٫۱ ماه) و تومور را در درصد بیشتری از بیماران کوچک می‌کند. عوارض شدید با این ترکیب کمی بیشتر است، بنابراین پیگیری منظم عوارض ایمنی‌درمانی اهمیت دارد. آزمایش PD-L1 روی نمونهٔ تومور به پزشک کمک می‌کند تصمیم بگیرد این درمان برای شما چقدر سودمند است.

نتایج کلیدی

۱۴٫۴ در برابر ۱۱٫۱ ماه

میانه بقای کلی (CPS ≥۵)

HR ۰٫۷۱ (فاصله اطمینان ۹۸٫۴٪: ۰٫۵۹ تا ۰٫۸۶)؛ P<0.0001

۷٫۷ در برابر ۶٫۰۵ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت (CPS ≥۵)

HR ۰٫۶۸ (فاصله اطمینان ۹۸٪: ۰٫۵۶ تا ۰٫۸۱)؛ P<0.0001

HR ۰٫۷۷

بقای کلی (CPS ≥۱)

فاصله اطمینان ۹۹٫۳٪: ۰٫۶۴ تا ۰٫۹۲؛ P<0.0001

HR ۰٫۸۰

بقای کلی (همهٔ بیماران تصادفی‌شده)

فاصله اطمینان ۹۹٫۳٪: ۰٫۶۸ تا ۰٫۹۴؛ P=0.0002

۶۰٪ در برابر ۴۵٪

پاسخ عینی (CPS ≥۵)

۲۲۶ از ۳۷۸ در برابر ۱۷۷ از ۳۹۱ بیمار

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)فلوئورواوراسیل (5-FU)کپسیتابین (زلودا)نیولوماب (اپدیوو)ایپیلیموماب (یروی)

کارت دوز و برنامه درمان

نیولوماب + CAPOX یا mFOLFOX6 (کارآزمایی CheckMate 649)

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده، محل اتصال یا مری، HER2 منفی؛ برچسب FDA: PD-L1 CPS ≥۱ (بیشترین سود در CPS ≥۵)در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده، محل اتصال یا مری، HER2 منفی؛ برچسب FDA: PD-L1 CPS ≥۱ (بیشترین سود در CPS ≥۵)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
رژیم ۳ هفته‌ای (CAPOX)
نیولوماب	۳۶۰ میلی‌گرم	وریدی (۳۰ دقیقه)	روز ۱
اگزالی‌پلاتین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴
یا رژیم ۲ هفته‌ای (FOLFOX)
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم	وریدی (۳۰ دقیقه)	روز ۱
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
لکوورین	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی (بولوس)	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۱۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز (انفوزیون مداوم)	وریدی، انفوزیون مداوم	روز ۱ تا ۲

طول هر دوره: هر ۲۱ روز (CAPOX) یا هر ۱۴ روز (FOLFOX)
مدت درمان: تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ نیولوماب حداکثر ۲ سال

دوز نیولوماب از برچسب FDA و دوز شیمی‌درمانی از مقاله اصلی CheckMate 649. اگر شیمی‌درمانی قطع شود، نیولوماب تک‌دارویی (۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته، ۳۶۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته) تا ۲ سال از شروع درمان ادامه می‌یابد. همین دو رژیم شیمی‌درمانی بدون ایمنی‌درمانی، درمان پایه تومورهای بدون نشانگر قابل هدف (از جمله PD-L1 کمتر از ۱) است.

در صفحه «سرطان معده» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: HER2 منفی

آدنوکارسینوم HER2 منفی: نیولوماب + CAPOX یا mFOLFOX6 (کارآزمایی CheckMate 649)

آدنوکارسینوم پیشرفته مری، محل اتصال یا معده، HER2 منفی؛ برچسب FDA: PD-L1 ≥۱ (بیشترین سود در CPS ≥۵). پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی (ردیف KEYNOTE-590) جایگزین دیگر استدر صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

آدنوکارسینوم پیشرفته مری، محل اتصال یا معده، HER2 منفی؛ برچسب FDA: PD-L1 ≥۱ (بیشترین سود در CPS ≥۵). پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی (ردیف KEYNOTE-590) جایگزین دیگر است

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
رژیم ۳ هفته‌ای (CAPOX)
نیولوماب	۳۶۰ میلی‌گرم	وریدی (۳۰ دقیقه)	روز ۱
اگزالی‌پلاتین	۱۳۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
کپسیتابین	۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع دو بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۱۴
یا رژیم ۲ هفته‌ای (FOLFOX)
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم	وریدی (۳۰ دقیقه)	روز ۱
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
لکوورین	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس روز ۱، سپس ۱۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز انفوزیون مداوم روز ۱ تا ۲	وریدی	روز ۱ تا ۲

طول هر دوره: هر ۲۱ روز (CAPOX) یا هر ۱۴ روز (FOLFOX)
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ نیولوماب حداکثر ۲ سال

دوز نیولوماب از برچسب FDA و دوز شیمی‌درمانی از مقاله اصلی CheckMate 649؛ پیگیری ۵ساله. در تومورهای PD-L1 منفی، شیمی‌درمانی دودارویی به‌تنهایی پایه درمان است.

در صفحه «سرطان مری» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک، خط اول: آدنوکارسینوم

سرطان معده، GEJ یا آدنوکارسینوم مری پیشرفته با PD-L1 ۱ یا بیشتر (CheckMate 649)

همراه شیمی‌درمانی فلوئوروپیریمیدین و پلاتینطول هر دوره: ۱۴ یا ۲۱ روزدر صفحه «نیولوماب (اپدیوو)» · رژیم‌های ترکیبی با شیمی‌درمانی یا کابوزانتینیب (برچسب FDA، بازبینی ۰۵/۲۰۲۶)

همراه شیمی‌درمانی فلوئوروپیریمیدین و پلاتین

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیوسته
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته (با شیمی‌درمانی ۲ هفته‌ای) یا ۳۶۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (با شیمی‌درمانی ۳ هفته‌ای)	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	روز ۱ (اول تزریق شود)
فلوئوروپیریمیدین + پلاتین	طبق برچسب همان داروها	وریدی	همان روز، پس از نیولوماب

طول هر دوره: ۱۴ یا ۲۱ روز
مدت درمان: تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌تحمل یا حداکثر ۲ سال

در صفحه «نیولوماب (اپدیوو)» · رژیم‌های ترکیبی با شیمی‌درمانی یا کابوزانتینیب (برچسب FDA، بازبینی ۰۵/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱نیولوماب + شیمی‌درمانی

نیولوماب (Nivolumab) ۳۶۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته همراه با XELOX (کپسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع خوراکی دو بار در روز، روزهای ۱ تا ۱۴ + اگزالی‌پلاتین ۱۳۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روز ۱، هر ۳ هفته)؛ یا نیولوماب ۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته همراه با FOLFOX (لکوورین ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، فلوئورواوراسیل ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱ و ۱۲۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع روزهای ۱ تا ۲، اگزالی‌پلاتین ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع روز ۱، هر ۲ هفته). همهٔ داروها وریدی به‌جز کپسیتابین (خوراکی).

درمان تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌قبول یا انصراف ادامه می‌یافت؛ نیولوماب حداکثر ۲ سال.

۲شیمی‌درمانی به‌تنهایی (گروه کنترل)

XELOX یا FOLFOX با همان دوزها و برنامه‌ها به انتخاب پزشک، تا پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول.

۳نیولوماب + ایپیلیموماب (گروه سوم)

نیولوماب ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم همراه ایپیلیموماب (Ipilimumab) ۳ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته به مدت ۴ دوره، سپس نیولوماب ۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته. ثبت‌نام در این گروه زودتر بسته شد و نتایج آن در این مقاله گزارش نشده است (در گزارش بعدی، Nature 2022، منتشر شد).

منبع جزئیات رژیم درمانی: متن کامل مقاله (نسخه نویسنده در PMC8436782، بخش Procedures): دوز نیولوماب، XELOX و FOLFOX؛ دوز گروه نیولوماب + ایپیلیموماب از متن کامل گزارش بعدی همین کارآزمایی (Shitara و همکاران، Nature 2022؛ PMC8967713)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان (۱۸ سال یا بیشتر) مبتلا به آدنوکارسینوم معده، محل اتصال معده به مری یا مری، غیرقابل‌جراحی، پیشرفته یا متاستاتیک، درمان‌نشده و غیر HER2-مثبت، صرف‌نظر از میزان بیان PD-L1، با بیماری قابل‌اندازه‌گیری یا قابل‌ارزیابی و وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱.

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی (نیولوماب + شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی): بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت (PFS) بر اساس بازبینی مرکزی مستقل کور، در بیماران با PD-L1 CPS ≥۵.

پیامدهای ثانویه با آزمون سلسله‌مراتبی: بقای کلی در بیماران با CPS ≥۱ و در همهٔ بیماران تصادفی‌شده.

ایمنی و عوارض

در میان همهٔ بیماران درمان‌شده، عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ تا ۴ در ۴۶۲ از ۷۸۲ بیمار (۵۹٪) گروه نیولوماب + شیمی‌درمانی و ۳۴۱ از ۷۶۷ بیمار (۴۴٪) گروه شیمی‌درمانی رخ داد. شایع‌ترین عوارض مرتبط با درمان (۲۵٪ یا بیشتر) در هر دو گروه تهوع، اسهال و نوروپاتی محیطی بود. ۱۶ مرگ (۲٪) در گروه نیولوماب + شیمی‌درمانی و ۴ مرگ (۱٪) در گروه شیمی‌درمانی مرتبط با درمان ارزیابی شد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر اساس CheckMate 649، FDA در سال ۲۰۲۱ نیولوماب را همراه با شیمی‌درمانی حاوی فلوئوروپیریمیدین و پلاتین برای درمان خط اول آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده، محل اتصال معده به مری و مری تأیید کرد؛ در برچسب فعلی FDA این اندیکاسیون به تومورهای با بیان PD-L1 ≥۱ محدود شده است. رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۵) نیولوماب به‌همراه فلوئوروپیریمیدین و اگزالی‌پلاتین را گزینهٔ ترجیحی خط اول برای تومورهای HER2-منفی با CPS ≥۱ و گزینهٔ ترجیحی رده ۱ برای CPS ≥۵ می‌داند. رهنمود ESMO ۲۰۲۲ نیز نیولوماب-شیمی‌درمانی را برای CPS ≥۵ با سطح شواهد [I, A] توصیه می‌کند. نتایج پیگیری ۳ ساله در J Clin Oncol 2024 منتشر شده است.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

شیمی‌درمانی خط اول برای آدنوکارسینوم پیشرفته یا متاستاتیک معده یا محل اتصال معده به مری که از نظر گیرنده ۲ فاکتور رشد اپیدرمی انسانی (HER2) منفی است، میانه بقای کلی (OS) کمتر از یک سال دارد. هدف ما ارزیابی درمان‌های خط اول مبتنی بر مهارکننده‌های PD-1 (مرگ برنامه‌ریزی‌شدهٔ سلولی ۱) در آدنوکارسینوم معده، محل اتصال معده به مری و مری بود. در اینجا نخستین نتایج نیولوماب (nivolumab) به‌همراه شیمی‌درمانی در برابر شیمی‌درمانی به‌تنهایی را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

در این کارآزمایی چندمرکزی، تصادفی، باز و فاز ۳ (CheckMate 649)، بزرگسالان (۱۸ سال یا بیشتر) مبتلا به آدنوکارسینوم معده، محل اتصال معده به مری یا مری، غیرقابل‌جراحی، درمان‌نشده و غیر HER2-مثبت را صرف‌نظر از بیان لیگاند PD-1 (PD-L1)، از ۱۷۵ بیمارستان و مرکز سرطان در ۲۹ کشور وارد کردیم. بیماران (با نسبت ۱:۱:۱ تا زمانی که هر سه گروه باز بودند) از طریق فناوری پاسخ تعاملی وب (با بلوک‌های شش‌تایی) به‌طور تصادفی به یکی از این گروه‌ها اختصاص یافتند: نیولوماب (۳۶۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته) به‌همراه شیمی‌درمانی (کپسیتابین و اگزالی‌پلاتین هر ۳ هفته یا لکوورین، فلوئورواوراسیل و اگزالی‌پلاتین هر ۲ هفته)، نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب (ipilimumab)، یا شیمی‌درمانی به‌تنهایی. پیامدهای اصلی برای مقایسهٔ نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی با شیمی‌درمانی به‌تنهایی، بقای کلی یا بقای بدون پیشرفت (PFS) بر اساس بازبینی مرکزی مستقل کور در بیمارانی بود که نمرهٔ مثبت ترکیبی (CPS) PD-L1 تومور آن‌ها پنج یا بیشتر بود. ایمنی در همهٔ بیمارانی که دست‌کم یک دوز از درمان تخصیص‌یافته را دریافت کرده بودند ارزیابی شد. این مطالعه با شماره NCT02872116 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است.

نتایج

از ۲۷ مارس ۲۰۱۷ تا ۲۴ آوریل ۲۰۱۹، از ۲۶۸۷ بیمار ارزیابی‌شده از نظر واجد شرایط بودن، ۱۵۸۱ بیمار را به‌طور هم‌زمان و تصادفی به درمان اختصاص دادیم (نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی [n=۷۸۹، ۵۰٪] یا شیمی‌درمانی به‌تنهایی [n=۷۹۲، ۵۰٪]). میانه پیگیری برای بقای کلی در گروه نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی ۱۳٫۱ ماه (دامنه میان‌چارکی ۶٫۷ تا ۱۹٫۱) و در گروه شیمی‌درمانی به‌تنهایی ۱۱٫۱ ماه (۵٫۸ تا ۱۶٫۱) بود. نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی در بیماران با PD-L1 CPS پنج یا بیشتر، در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی، به بهبود معنادار بقای کلی (نسبت خطر [HR] ۰٫۷۱ [فاصله اطمینان ۹۸٫۴٪، ۰٫۵۹ تا ۰٫۸۶]؛ p<0.0001) و بقای بدون پیشرفت (HR ۰٫۶۸ [فاصله اطمینان ۹۸٪، ۰٫۵۶ تا ۰٫۸۱]؛ p<0.0001) منجر شد (حداقل پیگیری ۱۲٫۱ ماه). نتایج دیگر بهبود معنادار بقای کلی، همراه با سود در بقای بدون پیشرفت، را در بیماران با PD-L1 CPS یک یا بیشتر و در همهٔ بیماران تصادفی‌شده نشان داد. در میان همهٔ بیماران درمان‌شده، ۴۶۲ نفر (۵۹٪) از ۷۸۲ بیمار گروه نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی و ۳۴۱ نفر (۴۴٪) از ۷۶۷ بیمار گروه شیمی‌درمانی به‌تنهایی دچار عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ تا ۴ شدند. شایع‌ترین عوارض جانبی مرتبط با درمان با هر درجه (۲۵٪ یا بیشتر) در هر دو گروه تهوع، اسهال و نوروپاتی محیطی بود. ۱۶ مرگ (۲٪) در گروه نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی و چهار مرگ (۱٪) در گروه شیمی‌درمانی به‌تنهایی مرتبط با درمان تلقی شد. هیچ نشانهٔ ایمنی جدیدی شناسایی نشد.

نتیجه‌گیری

نیولوماب نخستین مهارکنندهٔ PD-1 است که در ترکیب با شیمی‌درمانی، در مقایسه با شیمی‌درمانی به‌تنهایی، در بیماران درمان‌نشده مبتلا به آدنوکارسینوم پیشرفتهٔ معده، محل اتصال معده به مری یا مری، بقای کلی برتر همراه با سود در بقای بدون پیشرفت و پروفایل ایمنی قابل‌قبول نشان داده است. نیولوماب به‌همراه شیمی‌درمانی یک درمان استاندارد جدید خط اول برای این بیماران است.

منبع مالی

Bristol Myers Squibb با همکاری Ono Pharmaceutical.

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز (بدون دارونما) بود. سود در بیماران با CPS پایین (کمتر از ۱ یا کمتر از ۵) اندک بود (HR بقای کلی برای CPS کمتر از ۱: ۰٫۹۲ و برای CPS کمتر از ۵: ۰٫۹۴، تحلیل‌های غیررسمی)، که به محدودشدن استفاده بر اساس PD-L1 انجامید. عوارض شدید و مرگ‌های مرتبط با درمان در گروه نیولوماب بیشتر بود. بیماران HER2-مثبت وارد مطالعه نشدند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.