کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان کبد

نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب در برابر لنواتینیب یا سورافنیب به‌عنوان درمان خط اول کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی (CheckMate 9DW): کارآزمایی فاز ۳، تصادفی و باز

Lancet · ۲۰۲۵۶۶۸ بیمار (۳۳۵ نیولوماب + ایپیلیموماب، ۳۳۳ لنواتینیب یا سورافنیب)

Nivolumab plus ipilimumab versus lenvatinib or sorafenib as first-line treatment for unresectable hepatocellular carcinoma (CheckMate 9DW): an open-label, randomised, phase 3 trialYau T, Galle PR, Decaens T, et al. Lancet. 2025. 405:1851-1864

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: CheckMate 9DW
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی (۱:۱)، باز، ۱۶۳ مرکز در ۲۵ کشور؛ گزارش تحلیل میان‌دوره‌ای ازپیش‌برنامه‌ریزی‌شده
حجم نمونه: ۶۶۸ بیمار (۳۳۵ نیولوماب + ایپیلیموماب، ۳۳۳ لنواتینیب یا سورافنیب)
منبع: Lancet · ۲۰۲۵
شناسه کارآزمایی: NCT04039607

به زبان ساده

این مطالعه ترکیب دو داروی ایمنی‌درمانی (نیولوماب و ایپیلیموماب) را با قرص‌های رایج آن زمان (لنواتینیب یا سورافنیب) در سرطان کبد پیشرفته مقایسه کرد. در مجموع، بیماران گروه ایمنی‌درمانی عمر طولانی‌تری داشتند و پس از ۳ سال حدود ۳۸٪ آن‌ها زنده بودند (در برابر ۲۴٪). با این حال، در ۶ ماه نخست مرگ در گروه ایمنی‌درمانی بیشتر بود و عوارض ایمنی شدید ممکن است رخ دهد؛ بنابراین انتخاب این درمان باید با دقت و زیر نظر تیم درمانی با تجربه انجام شود.

نتایج کلیدی

۲۳٫۷ در برابر ۲۰٫۶ ماه

میانه بقای کلی

HR ۰٫۷۹ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۰٫۶۵ تا ۰٫۹۶)؛ p=0.018 (لگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده دوطرفه)؛ میانه پیگیری ۳۵٫۲ ماه

۴۹٪ در برابر ۳۹٪

بقای کلی ۲۴ ماهه

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۴۴ تا ۵۵ در برابر ۳۴ تا ۴۵

۳۸٪ در برابر ۲۴٪

بقای کلی ۳۶ ماهه

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۳۲ تا ۴۳ در برابر ۱۹ تا ۳۰

HR ۱٫۶۵ (به زیان ایمنی‌درمانی)

مرگ در ۶ ماه نخست

فاصله اطمینان ۹۵٪: ۱٫۱۲ تا ۲٫۴۳؛ پس از آن HR ۰٫۶۱ (۰٫۴۸ تا ۰٫۷۷) به سود نیولوماب + ایپیلیموماب

۳۶٫۱٪ در برابر ۱۳٫۲٪

میزان پاسخ عینی (بازبینی مستقل، RECIST 1.1)

پاسخ کامل ۶٫۹٪ در برابر ۱٫۸٪؛ p<0.0001؛ میانه مدت پاسخ ۳۰٫۴ در برابر ۱۲٫۹ ماه؛ برچسب FDA

داروهای این مطالعه:سورافنیب (نکساوار)لنواتینیب (لنویما)نیولوماب (اپدیوو)ایپیلیموماب (یروی)

کارت دوز و برنامه درمان

نیولوماب + ایپیلیموماب (CheckMate 9DW)

HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک، بدون درمان سیستمیک قبلی؛ در کارآزمایی: چایلد-پیو A و ECOG ۰ تا ۱

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
القایی: حداکثر ۴ دوز
نیولوماب	۱ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	روز ۱، هر ۳ هفته
ایپیلیموماب	۳ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	روز ۱، بلافاصله پس از نیولوماب
نگهدارنده
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته یا ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	پس از اتمام دوزهای ترکیبی (در کارآزمایی: ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته)

طول هر دوره: ۲۱ روز در مرحله القایی؛ سپس ۱۴ یا ۲۸ روز
مدت درمان: نیولوماب تک‌دارویی تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌تحمل یا حداکثر ۲ سال

در این کارآزمایی بیماران دارای بیماری خودایمنی فعال، سابقه آنسفالوپاتی کبدی در ۱۲ ماه اخیر، پلاکت کمتر از ۶۰٬۰۰۰، آسیت قابل‌توجه بالینی یا عفونت هم‌زمان HBV و HCV (یا HBV و HDV) وارد نشدند؛ آندوسکوپی پیش از ورود الزامی نبود. مرگ بیشتر در ۶ ماه نخست و ۱۲ مرگ منتسب به درمان در بازوی ترکیبی، انتخاب دقیق بیمار را ضروری می‌کند.

در صفحه «سرطان کبد» · کارسینوم هپاتوسلولار پیشرفته: خط اول

کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل جراحی یا متاستاتیک (CheckMate 9DW)

خط اول یا پس از سورافنیبدر صفحه «ایپیلیموماب (یروی)» · سایر سرطان‌ها، همراه نیولوماب (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

خط اول یا پس از سورافنیب

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
ترکیبی: حداکثر ۴ دوز
نیولوماب	۱ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	روز ۱ هر ۳ هفته (اول تزریق شود)
ایپیلیموماب	۳ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	همان روز، بلافاصله پس از نیولوماب
نگهدارنده
نیولوماب	۲۴۰ میلی‌گرم هر ۲ هفته یا ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته	وریدی، انفوزیون ۳۰ دقیقه	پس از دوزهای ترکیبی

طول هر دوره: ۲۱ روز، سپس ۱۴ یا ۲۸ روز
مدت درمان: نیولوماب تا پیشرفت، سمیت غیرقابل‌تحمل یا حداکثر ۲ سال

در صفحه «ایپیلیموماب (یروی)» · سایر سرطان‌ها، همراه نیولوماب (برچسب FDA، بازبینی ۰۸/۲۰۲۶)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱نیولوماب + ایپیلیموماب

نیولوماب (Nivolumab) ۱ میلی‌گرم/کیلوگرم انفوزیون وریدی طی ۳۰ دقیقه + ایپیلیموماب (Ipilimumab) ۳ میلی‌گرم/کیلوگرم انفوزیون وریدی طی ۳۰ دقیقه، هر ۳ هفته تا حداکثر ۴ دوز؛ سپس نیولوماب تک‌دارویی ۴۸۰ میلی‌گرم وریدی طی ۳۰ دقیقه هر ۴ هفته. کل درمان تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۲ سال. بیمارانی که ترکیب را به علت عارضه منتسب به ایپیلیموماب قطع می‌کردند، می‌توانستند نیولوماب تک‌دارویی را ادامه دهند.

۲لنواتینیب یا سورافنیب (انتخاب پژوهشگر)

به انتخاب پژوهشگر: لنواتینیب (Lenvatinib) خوراکی ۸ میلی‌گرم روزانه (وزن کمتر از ۶۰ کیلوگرم) یا ۱۲ میلی‌گرم روزانه (وزن ۶۰ کیلوگرم یا بیشتر)، یا سورافنیب (Sorafenib) خوراکی ۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز. از بیماران درمان‌شده این گروه، ۸۵٪ لنواتینیب و ۱۵٪ سورافنیب دریافت کردند.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (Lancet 2025)؛ برچسب FDA داروی اپدیوو (Opdivo؛ openFDA/DailyMed، بخش مطالعه CHECKMATE-9DW: مدت انفوزیون، حداکثر ۲ سال، ادامه نیولوماب تک‌دارویی)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بزرگسالان ۱۸ سال یا بالاتر مبتلا به HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک بدون درمان سیستمیک قبلی، با دست‌کم یک ضایعه قابل‌اندازه‌گیری درمان‌نشده طبق RECIST 1.1، امتیاز چایلد-پیو ۵ یا ۶ و وضعیت عملکردی ECOG صفر یا ۱. طبق برچسب FDA: تأیید بافت‌شناسی لازم بود و آندوسکوپی پیش از ورود الزامی نبود؛ بیماری خودایمنی فعال، متاستاز مغزی یا لپتومننژ، انسفالوپاتی کبدی در ۱۲ ماه اخیر، پلاکت کمتر از ۶۰ هزار، آسیت مهم بالینی، نیاز به سرکوب ایمنی سیستمیک، HIV و عفونت فعال هم‌زمان HBV و HCV یا HBV و HDV از معیارهای خروج بود. در عمل، امتیاز چایلد-پیو در ۷۷٪ بیماران ۵، در ۲۰٪ ۶ و در ۳٪ ۷ بود.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای کلی در همه بیماران تصادفی‌شده.

پیامدهای دیگر: میزان پاسخ عینی و مدت پاسخ با بازبینی مرکزی مستقل طبق RECIST 1.1 (برچسب FDA)؛ ایمنی پیامد اکتشافی بود.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ تا ۴ مرتبط با درمان در ۱۳۷ نفر (۴۱٪) از ۳۳۲ بیمار گروه نیولوماب + ایپیلیموماب و ۱۳۸ نفر (۴۲٪) از ۳۲۵ بیمار گروه لنواتینیب یا سورافنیب رخ داد. ۱۲ مرگ به درمان با نیولوماب + ایپیلیموماب و ۳ مرگ به لنواتینیب یا سورافنیب نسبت داده شد.

طبق برچسب FDA (گروه نیولوماب + ایپیلیموماب): عوارض جدی ۵۳٪؛ عوارض جدی کبدی ۱۷٪ (درجه ۳ تا ۴ در ۱۶٪؛ از جمله هپاتیت با واسطه ایمنی ۳٪ و نارسایی کبد ۲٫۴٪)؛ عوارض کشنده ۳٫۶٪ (۴ مورد هپاتیت ایمنی یا خودایمنی و ۴ مورد نارسایی کبد)؛ قطع دائمی نیولوماب به علت عارضه ۲۷٪ و وقفه آن ۶۲٪. پایش منظم آزمون‌های کبدی ضروری است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

بر پایه این مطالعه، FDA در سال ۲۰۲۵ نیولوماب + ایپیلیموماب را برای درمان خط اول HCC غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک تأیید کرد. این رژیم سومین ترکیب ایمنی‌درمانی با برتری بقای کلی در خط اول (پس از آتزولیزوماب + بواسیزوماب و STRIDE) است. خطر مرگ زودهنگام بیشتر و مرگ‌های مرتبط با درمان، اهمیت انتخاب دقیق بیمار را برجسته می‌کند. وضعیت تأیید در سایر مراجع و جایگاه دقیق آن در راهنماهای به‌روز باید با منابع رسمی بررسی شود.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی پیش‌آگهی ضعیفی دارند و به درمان‌هایی با سود طولانی‌مدت نیاز است. ما نتایج تحلیل میان‌دوره‌ای ازپیش‌برنامه‌ریزی‌شده کارآزمایی CheckMate 9DW را گزارش می‌کنیم که نیولوماب (nivolumab) به‌همراه ایپیلیموماب (ipilimumab) را در برابر لنواتینیب (lenvatinib) یا سورافنیب (sorafenib) در درمان خط اول کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی ارزیابی کرد.

روش‌ها

این کارآزمایی باز، تصادفی و فاز ۳، بیماران ۱۸ سال یا بالاتر مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی بدون درمان سیستمیک قبلی را در ۱۶۳ بیمارستان و مرکز سرطان در ۲۵ کشور در آسیا، استرالیا، اروپا، آمریکای شمالی و آمریکای جنوبی وارد کرد. بیماران دست‌کم یک ضایعه قابل‌اندازه‌گیری درمان‌نشده طبق معیارهای ارزیابی پاسخ در تومورهای جامد (RECIST) نسخه ۱٫۱، امتیاز چایلد-پیو ۵ یا ۶ و وضعیت عملکردی گروه انکولوژی تعاونی شرق (ECOG) صفر یا ۱ داشتند. بیماران از طریق یک سامانه تعاملی به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت نیولوماب (۱ میلی‌گرم بر کیلوگرم) به‌همراه ایپیلیموماب (۳ میلی‌گرم بر کیلوگرم) وریدی هر ۳ هفته تا حداکثر چهار دوز و سپس نیولوماب ۴۸۰ میلی‌گرم هر ۴ هفته، یا به انتخاب پژوهشگر لنواتینیب خوراکی (۸ یا ۱۲ میلی‌گرم روزانه بسته به وزن بدن) یا سورافنیب خوراکی (۴۰۰ میلی‌گرم دو بار در روز) اختصاص یافتند. تصادفی‌سازی بر اساس سبب‌شناسی؛ وجود تهاجم ماکروواسکولار، گسترش خارج کبدی یا هر دو؛ و غلظت پایه آلفافیتوپروتئین طبقه‌بندی شد. پیامد اصلی، بقای کلی بود که در همه بیماران تصادفی‌شده ارزیابی شد؛ ایمنی یک پیامد اکتشافی بود و در همه بیماران تصادفی‌شده‌ای که دست‌کم یک دوز داروی مطالعه دریافت کردند ارزیابی شد. این کارآزمایی با شماره NCT04039607 در ClinicalTrials.gov ثبت شده است (در حال انجام).

یافته‌ها

از ۶ ژانویه ۲۰۲۰ تا ۸ نوامبر ۲۰۲۱، ۶۶۸ بیمار به‌طور تصادفی به نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب (۳۳۵ نفر) یا لنواتینیب یا سورافنیب (۳۳۳ نفر) اختصاص یافتند. تقاطع زودهنگام منحنی‌های کاپلان-مایر بقای کلی، بازتاب شمار بیشتر مرگ‌ها در ۶ ماه نخست پس از تصادفی‌سازی با نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب بود (نسبت خطر ۱٫۶۵ [فاصله اطمینان ۹۵٪ ۱٫۱۲ تا ۲٫۴۳])، اما پس از آن جدایی پایدار منحنی‌ها به سود نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب دیده شد (۰٫۶۱ [۰٫۴۸ تا ۰٫۷۷]). پس از میانه پیگیری ۳۵٫۲ ماه (دامنه میان‌چارکی ۳۱٫۱ تا ۳۹٫۹)، بقای کلی با نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب در مقایسه با لنواتینیب یا سورافنیب به‌طور معنی‌داری بهبود یافت (میانه ۲۳٫۷ ماه [فاصله اطمینان ۹۵٪ ۱۸٫۸ تا ۲۹٫۴] در برابر ۲۰٫۶ ماه [۱۷٫۵ تا ۲۲٫۵]؛ نسبت خطر ۰٫۷۹ [۰٫۶۵ تا ۰٫۹۶]؛ p=0.018 در آزمون لگ‌رنک طبقه‌بندی‌شده دوطرفه)؛ میزان بقای کلی به ترتیب در ۲۴ ماه ۴۹٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪ ۴۴ تا ۵۵) در برابر ۳۹٪ (۳۴ تا ۴۵) و در ۳۶ ماه ۳۸٪ (۳۲ تا ۴۳) در برابر ۲۴٪ (۱۹ تا ۳۰) بود. در مجموع، ۱۳۷ نفر (۴۱٪) از ۳۳۲ بیمار دریافت‌کننده نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب و ۱۳۸ نفر (۴۲٪) از ۳۲۵ بیمار دریافت‌کننده لنواتینیب یا سورافنیب دچار عوارض جانبی درجه ۳ تا ۴ مرتبط با درمان شدند. ۱۲ مرگ به درمان با نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب و سه مرگ به درمان با لنواتینیب یا سورافنیب نسبت داده شد.

تفسیر

نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب در بیماران مبتلا به کارسینوم هپاتوسلولار غیرقابل‌جراحی درمان‌نشده، در مقایسه با لنواتینیب یا سورافنیب سود معنی‌دار در بقای کلی و ایمنی قابل‌مدیریت نشان داد. این نتایج از کاربرد نیولوماب به‌همراه ایپیلیموماب به‌عنوان درمان خط اول در این وضعیت پشتیبانی می‌کند.

منبع مالی

Bristol Myers Squibb.

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ گزارش بر پایه تحلیل میان‌دوره‌ای؛ مرگ بیشتر در ۶ ماه نخست با ایمنی‌درمانی و مرگ‌های مرتبط با درمان بیشتر (۱۲ در برابر ۳)؛ ورود فقط بیماران چایلد-پیو ۵ یا ۶؛ گروه کنترل داروهای مهارکننده تیروزین‌کیناز بودند و نه ترکیب‌های ایمنی‌درمانی که اکنون استاندارد خط اول‌اند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.