کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان مثانه

انفورتومب ودوتین و پمبرولیزوماب در سرطان یوروتلیال پیشرفته درمان‌نشده

N Engl J Med · ۲۰۲۴۸۸۶ بیمار (۴۴۲ انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب، ۴۴۴ شیمی‌درمانی)

Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial CancerPowles T, Valderrama BP, Gupta S, et al. N Engl J Med. 2024. 390:875-888

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: انفورتومب ودوتین همراه پمبرولیزوماب در کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیک درمان‌نشده: پیگیری میانه ۲٫۵ ساله کارآزمایی فاز ۳ (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: EV-302 (KEYNOTE-A39)
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، جهانی و چندمرکزی (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۸۸۶ بیمار (۴۴۲ انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب، ۴۴۴ شیمی‌درمانی)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT04223856

به زبان ساده

برای سال‌ها، شیمی‌درمانی حاوی پلاتین درمان اصلی سرطان پیشرفته مثانه و مجاری ادراری بود. در این مطالعه بزرگ، ترکیب انفورتومب ودوتین (یک «داروی هدفمند حامل شیمی‌درمانی» که دارو را مستقیماً به سلول سرطانی می‌رساند) با پمبرولیزوماب (یک داروی ایمنی‌درمانی) با شیمی‌درمانی مقایسه شد. این ترکیب میانه عمر بیماران را تقریباً دو برابر کرد (حدود ۳۱ ماه در برابر ۱۶ ماه) و زمان کنترل بیماری را نیز دو برابر کرد. عوارض جدی نسبت به شیمی‌درمانی کمتر بود، اما عوارضی مانند بثورات پوستی، بی‌حسی دست و پا و بالا رفتن قند خون باید با دقت پیگیری شود.

نتایج کلیدی

۳۱٫۵ در برابر ۱۶٫۱ ماه

میانه بقای کلی

HR مرگ 0.47 (95% CI 0.38–0.58)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۱۷٫۲ ماه

۱۲٫۵ در برابر ۶٫۳ ماه

میانه بقای بدون پیشرفت

HR پیشرفت یا مرگ 0.45 (95% CI 0.38–0.54)؛ P<0.001

۵۵٫۹٪ در برابر ۶۹٫۵٪

عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر

انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب در برابر شیمی‌درمانی

داروهای این مطالعه:پمبرولیزوماب (کیترودا)جمسیتابین (جمزار)سیس‌پلاتین (پلاتینول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب (EV-302)

خط اول کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیک، صرف‌نظر از واجد شرایط بودن برای سیس‌پلاتین؛ در EV-302: ECOG ۰ تا ۲؛ نوروپاتی درجه ۲ یا بالاتر و دیابت کنترل‌نشده (HbA1c ≥۸٪) معیار خروجطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان مثانه» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک: خط اول

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
انفورتومب ودوتین	۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم)	وریدی، ۳۰ دقیقه	روزهای ۱ و ۸
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی، ۳۰ دقیقه؛ پس از انفورتومب ودوتین	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: انفورتومب ودوتین تا پیشرفت یا سمیت؛ پمبرولیزوماب حداکثر ۲ سال

طبق برچسب FDA و کارآزمایی. در EV-302 انفورتومب ودوتین در ۳۵٪ بیماران به علت عارضه قطع شد (شایع‌ترین علت نوروپاتی محیطی، ۱۵٪).

در صفحه «سرطان مثانه» · بیماری پیشرفته یا متاستاتیک: خط اول

انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب (EV-302)

سرطان اوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیکطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «آنتی‌بادی‌های کونژوگه با دارو (ADC)» · دوز و برنامه ADCهای اصلی (برچسب FDA)

سرطان اوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیک

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
انفورتومب ودوتین	۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم)	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱ و ۸
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (یا ۴۰۰ هر ۶ هفته)	وریدی ۳۰ دقیقه، پس از انفورتومب ودوتین	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول (پمبرولیزوماب حداکثر ۲۴ ماه)

در نارسایی متوسط یا شدید کبد از انفورتومب ودوتین پرهیز شود.

در صفحه «آنتی‌بادی‌های کونژوگه با دارو (ADC)» · دوز و برنامه ADCهای اصلی (برچسب FDA)

اوروتلیال + انفورتومب ودوتین

پیشرفته یا متاستاتیک (EV-302)؛ سرطان مثانه مهاجم به عضله پیش و پس از سیستکتومیطول هر دوره: هر ۳ یا ۶ هفتهدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

پیشرفته یا متاستاتیک (EV-302)؛ سرطان مثانه مهاجم به عضله پیش و پس از سیستکتومی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه، پس از انفورتومب ودوتین در همان روز	روز ۱
مهاجم به عضله، واجد سیس‌پلاتین
پمبرولیزوماب	پیش از جراحی ۴ دوز ۲۰۰ (یا ۲ دوز ۴۰۰)؛ پس از جراحی ۱۳ دوز ۲۰۰ (یا ۷ دوز ۴۰۰)	وریدی	هر ۳ (یا ۶) هفته
مهاجم به عضله، غیرواجد سیس‌پلاتین
پمبرولیزوماب	پیش از جراحی ۳ دوز ۲۰۰؛ پس از جراحی ۱۴ دوز ۲۰۰ (یا ۷ دوز ۴۰۰)	وریدی	هر ۳ (یا ۶) هفته

طول هر دوره: هر ۳ یا ۶ هفته
مدت درمان: پیشرفته: تا پیشرفت، سمیت یا حداکثر ۲۴ ماه؛ مهاجم به عضله: طبق تعداد دوزها

دوز انفورتومب ودوتین طبق برچسب خودش. عدم واجد بودن سیس‌پلاتین: CLcr کمتر از ۶۰، ECOG ۲ یا بیشتر، کاهش شنوایی یا نوروپاتی درجه ۲ یا بیشتر، یا نارسایی قلبی NYHA III یا بالاتر.

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب

انفورتومب ودوتین ۱٫۲۵ میلی‌گرم/کیلوگرم (حداکثر ۱۲۵ میلی‌گرم) وریدی طی ۳۰ دقیقه روزهای ۱ و ۸، و پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی طی ۳۰ دقیقه روز ۱ (حدود ۳۰ دقیقه پس از انفورتومب ودوتین)، هر ۲۱ روز؛ تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول، پمبرولیزوماب حداکثر ۲ سال (۴۴۲ بیمار).

۲شیمی‌درمانی پلاتین‌دار (گروه کنترل)

جمسیتابین ۱۰۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روزهای ۱ و ۸ همراه سیس‌پلاتین ۷۰ میلی‌گرم/مترمربع یا کربوپلاتین (AUC ۴٫۵ یا ۵) روز ۱، هر ۲۱ روز تا ۶ دوره (بر اساس واجد شرایط بودن برای سیس‌پلاتین)؛ آولوماب نگهدارنده طبق روال محلی مجاز بود (۴۴۴ بیمار).

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA داروهای PADCEV و KEYTRUDA (DailyMed، بخش مطالعات بالینی EV-302/KEYNOTE-A39) و ClinicalTrials.gov NCT04223856

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

۸۸۶ بزرگسال با کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی غیرقابل‌جراحی یا متاستاتیک بدون درمان سیستمیک قبلی برای بیماری پیشرفته (شیمی‌درمانی نئوادجوانت/ادجوانت با عود بیش از ۱۲ ماه پس از پایان مجاز بود)، مناسب برای شیمی‌درمانی حاوی سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین، بیماری قابل‌اندازه‌گیری و وضعیت عملکردی ECOG ۰ تا ۲. معیار خروج: مهارکننده PD-1/PD-L1 یا ADC حاوی MMAE قبلی، متاستاز فعال مغزی، نوروپاتی حسی یا حرکتی درجه ۲ یا بالاتر، دیابت کنترل‌نشده (HbA1c ≥۸٪ یا ≥۷٪ همراه علائم).

نقاط پایانی

پیامدهای اصلی (دوگانه): بقای بدون پیشرفت (PFS) با ارزیابی مرکزی مستقل و نابینا، و بقای کلی (OS).

پیامدهای ثانویه: میزان پاسخ عینی، مدت پاسخ و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر: ۵۵٫۹٪ با انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب در برابر ۶۹٫۵٪ با شیمی‌درمانی. طبق برچسب FDA (EV-302): عوارض جدی ۵۰٪ و عوارض کشنده ۳٫۹٪ با انفورتومب ودوتین + پمبرولیزوماب؛ قطع انفورتومب ودوتین به علت عارضه ۳۵٪ (شایع‌ترین علت نوروپاتی محیطی ۱۵٪، راش ۴٫۱٪، پنومونیت ۲٫۳٪) و توقف موقت ۷۳٪.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این مطالعه برای نخستین بار پس از دهه‌ها برتری بقای کلی بر شیمی‌درمانی پلاتین‌دار را در خط اول سرطان یوروتلیال پیشرفته نشان داد. FDA در دسامبر ۲۰۲۳ انفورتومب ودوتین همراه با پمبرولیزوماب را برای سرطان یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیک تأیید کرد و این ترکیب در اتحادیه اروپا نیز (۲۰۲۴) تأیید شد. رهنمودهای بین‌المللی (از جمله ESMO و NCCN) اکنون این ترکیب را درمان ترجیحی خط اول، بدون توجه به واجد شرایط بودن برای سیس‌پلاتین، معرفی می‌کنند.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

هیچ درمانی تاکنون در بهبود بقای کلی بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیکِ درمان‌نشده از شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین پیشی نگرفته است.

روش‌ها

ما یک کارآزمایی فاز ۳، جهانی، باز و تصادفی انجام دادیم تا کارایی و ایمنی انفورتومب ودوتین (enfortumab vedotin) و پمبرولیزوماب (pembrolizumab) را با کارایی و ایمنی شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین در بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیکِ درمان‌نشده مقایسه کنیم. بیماران به نسبت ۱:۱ به‌طور تصادفی به دریافت چرخه‌های ۳ هفته‌ای انفورتومب ودوتین (با دوز ۱٫۲۵ میلی‌گرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن، وریدی در روزهای ۱ و ۸) و پمبرولیزوماب (با دوز ۲۰۰ میلی‌گرم، وریدی در روز ۱) (گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب) یا جمسیتابین همراه با سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین (تعیین‌شده بر اساس واجد شرایط بودن برای دریافت سیس‌پلاتین) (گروه شیمی‌درمانی) اختصاص یافتند. پیامدهای اصلی، بقای بدون پیشرفت با ارزیابی مرکزی مستقل و نابینا و بقای کلی بودند.

نتایج

در مجموع ۸۸۶ بیمار تصادفی‌سازی شدند: ۴۴۲ نفر به گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب و ۴۴۴ نفر به گروه شیمی‌درمانی. تا ۸ اوت ۲۰۲۳، میانه مدت پیگیری برای بقا ۱۷٫۲ ماه بود. بقای بدون پیشرفت در گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب طولانی‌تر از گروه شیمی‌درمانی بود (میانه، ۱۲٫۵ ماه در برابر ۶٫۳ ماه؛ نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ، ۰٫۴۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۳۸ تا ۰٫۵۴؛ P<0.001) و بقای کلی نیز چنین بود (میانه، ۳۱٫۵ ماه در برابر ۱۶٫۱ ماه؛ نسبت خطر مرگ، ۰٫۴۷؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۳۸ تا ۰٫۵۸؛ P<0.001). میانه تعداد چرخه‌ها در گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب ۱۲ (دامنه ۱ تا ۴۶) و در گروه شیمی‌درمانی ۶ (دامنه ۱ تا ۶) بود. عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بالاتر در ۵۵٫۹٪ بیماران گروه انفورتومب ودوتین-پمبرولیزوماب و ۶۹٫۵٪ بیماران گروه شیمی‌درمانی رخ داد.

نتیجه‌گیری

درمان با انفورتومب ودوتین و پمبرولیزوماب در بیماران مبتلا به کارسینوم یوروتلیال پیشرفته موضعی یا متاستاتیکِ درمان‌نشده به پیامدهایی به‌طور معنادار بهتر از شیمی‌درمانی منجر شد و نیم‌رخ ایمنی آن با گزارش‌های پیشین هم‌خوان بود. (با حمایت مالی Astellas Pharma US و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov مطالعه EV-302: NCT04223856.)

محدودیت‌ها

کارآزمایی باز بود (بیماران و پزشکان از نوع درمان آگاه بودند). نگهداری با آولوماب در گروه شیمی‌درمانی تنها در بخشی از بیماران استفاده شد. میانه پیگیری در تحلیل اول ۱۷٫۲ ماه بود و داده‌های بلندمدت در گزارش‌های بعدی ارائه می‌شود. درمان تا پیشرفت ادامه می‌یابد و هزینه بالا و عوارض تجمعی (نوروپاتی، عوارض پوستی) از ملاحظات عملی است. مطالعه با حمایت شرکت‌های سازنده انجام شد.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.