این مطالعه، ایمونوتراپی با پمبرولیزوماب را با شیمی‌درمانی در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ پیشرفته‌ای مقایسه کرد که تومورشان ویژگی خاصی در ترمیم DNA (MSI-H یا dMMR) داشت و هنوز درمان نشده بودند. بیماری در گروه پمبرولیزوماب مدت‌زمان بیشتری بدون پیشرفت ماند و عوارض جدی کمتری رخ داد (عوارض شدید ۲۲٪ در برابر ۶۶٪). از نظر طول عمر کلی، تفاوت بین دو گروه از نظر آماری معنادار نبود؛ البته حدود ۶۰٪ بیماران گروه شیمی‌درمانی بعداً به ایمونوتراپی منتقل شدند. درباره مناسب‌بودن این درمان برای خودتان حتماً با پزشک معالج خود مشورت کنید.
سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H/dMMR؛ خط اول (در ESMO ۲۰۲۶ وقتی درمان دوگانه ممکن نیست)
| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| پمبرولیزوماب | ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته | وریدی | روز ۱ |
دوز از برچسب FDA پمبرولیزوماب؛ در KEYNOTE-177، ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته تا ۳۵ نوبت.
در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک MSI-H/dMMR: خط اول
خط اول؛ ستوکسیماب یا پانیتوموماب فقط در RAS نوع وحشی (به‌ویژه تومور سمت چپ)؛ بواسیزوماب در RAS جهش‌یافته یا تومور سمت راست
| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| اگزالیپلاتین | ۸۵ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، طی ۲ ساعت | روز ۱ |
| لکوورین | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، طی ۲ ساعت | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (بولوس) | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، بولوس | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (انفوزیون) | ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته | شروع روز ۱ |
| به‌علاوه یکی از این داروها | |||
| بواسیزوماب | ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم | وریدی | روز ۱ |
| ستوکسیماب | ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع طی ۱۲۰ دقیقه (یا ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع سپس ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی) | وریدی | روز ۱ |
| پانیتوموماب | ۶ میلی‌گرم/کیلوگرم طی ۶۰ دقیقه (بیش از ۱۰۰۰ میلی‌گرم: ۹۰ دقیقه) | وریدی | روز ۱ |
دوزهای mFOLFOX6 و بواسیزوماب ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم یا ستوکسیماب همراه آن از KEYNOTE-177؛ دوز بواسیزوماب در سرطان کولورکتال متاستاتیک طبق SmPC اروپا ۵ یا ۱۰ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته یا ۷٫۵ یا ۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته است؛ ستوکسیماب؛ پانیتوموماب همراه FOLFOX در خط اول RAS نوع وحشی.
در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک pMMR/MSS: خط اول
خط اول یا دوم بیماری متاستاتیک؛ ستوکسیماب فقط در RAS نوع وحشی
| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| ایرینوتکان | ۱۸۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، طی ۹۰ دقیقه | روز ۱ |
| لکوورین | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (بولوس) | ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع | وریدی، بولوس | روز ۱ |
| فلوئورواوراسیل (انفوزیون) | ۱۲۰۰ میلی‌گرم/مترمربع در روز به مدت ۲ روز (۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع) | وریدی، انفوزیون مداوم | روزهای ۱ و ۲ |
| به‌علاوه یکی از این داروها | |||
| بواسیزوماب | ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم | وریدی | روز ۱ |
| ستوکسیماب | ۵۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۲ هفته، یا ۴۰۰ سپس ۲۵۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی | وریدی | روز ۱ |
دوزهای FOLFIRI و بواسیزوماب از KEYNOTE-177؛ ستوکسیماب همراه FOLFIRI طبق برچسب FDA؛ پس از پیشرفت با رژیم حاوی بواسیزوماب، بواسیزوماب ۵ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۲ هفته یا ۷٫۵ میلی‌گرم/کیلوگرم هر ۳ هفته همراه شیمی‌درمانی پایه ایرینوتکان یا اگزالیپلاتین قابل ادامه است.
در صفحه «سرطان روده بزرگ (کولورکتال)» · سرطان کولورکتال متاستاتیک pMMR/MSS: خط اول
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی، روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه (هر ۳ هفته)، تا پیشرفت بیماری، سمیت غیرقابل‌قبول یا حداکثر ۳۵ نوبت (حدود ۲ سال)؛ ۱۵۳ بیمار. بیماری که پس از توقف درمان با بیماری پایدار دچار پیشرفت می‌شد، می‌توانست دوره دوم پمبرولیزوماب تا ۱۷ نوبت دیگر دریافت کند.
۱۵۴ بیمار؛ یکی از دو رژیم زیر هر ۲ هفته، با یا بدون بواسیزوماب یا ستوکسیماب به انتخاب پزشک:
• mFOLFOX6 داخل وریدی: اگزالیپلاتین ۸۵ mg/m² روز ۱، لکوورین ۴۰۰ mg/m² روز ۱، و فلوئورواوراسیل ۴۰۰ mg/m² به‌صورت بولوس روز ۱ و سپس انفوزیون پیوسته ۱۲۰۰ mg/m² در روز به مدت ۲ روز (روزهای ۱ و ۲).
• FOLFIRI داخل وریدی: ایرینوتکان ۱۸۰ mg/m² روز ۱، لکوورین ۴۰۰ mg/m² روز ۱، و فلوئورواوراسیل ۴۰۰ mg/m² بولوس روز ۱ و سپس انفوزیون پیوسته ۱۲۰۰ mg/m² در روز به مدت ۲ روز (روزهای ۱ و ۲).
• افزودن اختیاری بواسیزوماب (Bevacizumab) داخل وریدی ۵ mg/kg هر ۲ هفته، یا ستوکسیماب (Cetuximab) داخل وریدی هفتگی (دوز اول ۴۰۰ mg/m² و سپس ۲۵۰ mg/m² در هر دوز بعدی).
بیماران گروه شیمی‌درمانی پس از پیشرفت بیماری می‌توانستند تا ۳۵ سیکل به پمبرولیزوماب کراس‌اوور کنند.
منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده و متن کامل مقاله (PMC9533375) و ClinicalTrials.gov NCT02563002 (تعداد نوبت‌های پمبرولیزوماب و مدت انفوزیون ستوکسیماب)
دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.
بیماران ۱۸ سال یا بالاتر با وضعیت عملکردی ECOG برابر ۰ یا ۱ و سرطان روده بزرگ متاستاتیک با ناپایداری بالای ریزماهواره (MSI-H) یا نقص در ترمیم ناجورجفتی (dMMR) که قبلاً درمان نشده بودند. از ۸۵۲ بیمار غربالگری‌شده، ۳۰۷ نفر (۳۶٪) تصادفی‌سازی شدند (۱۱ فوریه ۲۰۱۶ تا ۱۹ فوریه ۲۰۱۸).
نقاط پایانی اصلی مشترک: بقای کلی (OS) و بقای بدون پیشرفت بیماری (PFS) در جمعیت قصد درمان (ITT). هدف تحلیل حاضر، گزارش تحلیل نهایی بقای کلی بود.
عوارض درمان‌محور درجه ۳ یا بالاتر در ۳۳ نفر (۲۲٪) از ۱۵۳ بیمار گروه پمبرولیزوماب در برابر ۹۵ نفر (۶۶٪) از ۱۴۳ بیمار گروه شیمی‌درمانی رخ داد.
شایع‌ترین عوارض درجه ۳ یا بالاتر منتسب به پمبرولیزوماب: افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کولیت، اسهال و خستگی، هر کدام در ۳ بیمار (۲٪). در گروه شیمی‌درمانی: کاهش شمار نوتروفیل (۲۴ بیمار؛ ۱۷٪)، نوتروپنی (۲۲ بیمار؛ ۱۵٪)، اسهال (۱۴ بیمار؛ ۱۰٪) و خستگی (۱۳ بیمار؛ ۹٪).
عوارض جدی منتسب به درمان مطالعه در ۲۵ بیمار (۱۶٪) گروه پمبرولیزوماب و ۴۱ بیمار (۲۹٪) گروه شیمی‌درمانی دیده شد. مرگ منتسب به پمبرولیزوماب رخ نداد؛ یک مرگ ناشی از سوراخ‌شدگی روده به شیمی‌درمانی نسبت داده شد.
این تحلیل نهایی نشان داد که پمبرولیزوماب اثر ضدتوموری پایدار و عوارض درجه ۳ یا بالاتر کمتری نسبت به شیمی‌درمانی دارد و نویسندگان آن را درمان خط اول مؤثر در سرطان روده بزرگ متاستاتیک MSI-H یا dMMR می‌دانند. با این حال، برتری آماری بقای کلی اثبات نشد (HR ۰٫۷۴؛ p=۰٫۰۳۶ با α از پیش تعیین‌شده ۰٫۰۲۵) و کراس‌اوور گسترده (۶۰٪) باید هنگام تفسیر در نظر گرفته شود. وضعیت تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های رهنمودهای بالینی باید از منابع به‌روز جداگانه بررسی شود؛ چکیده به آن‌ها نمی‌پردازد.
پمبرولیزوماب در مقایسه با شیمی‌درمانی، بقای بدون پیشرفت را در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ متاستاتیک تازه‌تشخیص‌داده‌شده با ناپایداری بالای ریزماهواره (MSI-H) یا نقص در ترمیم ناجورجفتی (dMMR) بهبود داده است. با این حال، اثر این درمان بر بقای کلی در این گروه از بیماران ناشناخته بود. در اینجا تحلیل نهایی بقای کلی مطالعه KEYNOTE-177 را ارائه می‌کنیم.
این مطالعه فاز ۳ تصادفی و باز در ۱۹۳ مرکز پزشکی دانشگاهی و بیمارستان در ۲۳ کشور انجام شد. بیماران ۱۸ سال یا بالاتر، با وضعیت عملکردی ECOG برابر ۰ یا ۱، و مبتلا به سرطان روده بزرگ متاستاتیک MSI-H یا dMMR که قبلاً درمان نشده بودند، وارد مطالعه شدند. بیماران با نسبت ۱:۱ در بلوک‌های چهارتایی و با استفاده از سامانه پاسخ صوتی تعاملی یا سامانه پاسخ تحت وب یکپارچه، به یکی از دو گروه تصادفی‌سازی شدند: پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم داخل وریدی هر ۳ هفته، یا شیمی‌درمانی به انتخاب پزشک شامل mFOLFOX6 داخل وریدی (اگزالیپلاتین ۸۵ mg/m² روز ۱، لکوورین ۴۰۰ mg/m² روز ۱ و فلوئورواوراسیل ۴۰۰ mg/m² بولوس روز ۱ و سپس انفوزیون پیوسته ۱۲۰۰ mg/m² در روز به مدت ۲ روز در روزهای ۱ و ۲) یا FOLFIRI داخل وریدی (ایرینوتکان ۱۸۰ mg/m² روز ۱، لکوورین ۴۰۰ mg/m² روز ۱ و فلوئورواوراسیل ۴۰۰ mg/m² بولوس روز ۱ و سپس انفوزیون پیوسته ۱۲۰۰ mg/m² در روز به مدت ۲ روز در روزهای ۱ و ۲)، هر ۲ هفته، با یا بدون بواسیزوماب داخل وریدی ۵ mg/kg هر ۲ هفته یا ستوکسیماب داخل وریدی هفتگی (دوز اول ۴۰۰ mg/m² و سپس ۲۵۰ mg/m² برای هر دوز بعدی). بیماران دریافت‌کننده شیمی‌درمانی می‌توانستند پس از پیشرفت بیماری تا ۳۵ سیکل درمانی به پمبرولیزوماب کراس‌اوور کنند. نقاط پایانی اصلی مشترک، بقای کلی و بقای بدون پیشرفت در جمعیت قصد درمان بودند. مطالعه KEYNOTE-177 در ClinicalTrials.gov با شناسه NCT02563002 ثبت شده و دیگر بیمار جذب نمی‌کند.
بین ۱۱ فوریه ۲۰۱۶ و ۱۹ فوریه ۲۰۱۸، ۸۵۲ بیمار غربالگری شدند که از میان آن‌ها ۳۰۷ نفر (۳۶٪) به‌طور تصادفی به پمبرولیزوماب (۱۵۳ نفر) یا شیمی‌درمانی (۱۵۴ نفر) تخصیص یافتند. ۹۳ بیمار (۶۰٪) از گروه شیمی‌درمانی به درمان ضد PD-1 یا ضد PD-L1 کراس‌اوور کردند (۵۶ بیمار به پمبرولیزوماب درون مطالعه و ۳۷ بیمار به درمان خارج از مطالعه). در تحلیل نهایی (پیگیری میانه ۴۴٫۵ ماه [IQR ۳۹٫۷ تا ۴۹٫۸])، بقای کلی میانه با پمبرولیزوماب به دست نیامد (NR؛ ۹۵٪ CI: ۴۹٫۲ تا NR) در برابر ۳۶٫۷ ماه (۲۷٫۶ تا NR) با شیمی‌درمانی (نسبت مخاطره [HR] ۰٫۷۴؛ ۹۵٪ CI: ۰٫۵۳ تا ۱٫۰۳؛ p=۰٫۰۳۶). برتری پمبرولیزوماب نسبت به شیمی‌درمانی از نظر بقای کلی اثبات نشد، زیرا α از پیش تعیین‌شده ۰٫۰۲۵ که برای معناداری آماری لازم بود حاصل نشد. در این تحلیل به‌روزشده، بقای بدون پیشرفت میانه با پمبرولیزوماب ۱۶٫۵ ماه (۹۵٪ CI: ۵٫۴ تا ۳۸٫۱) در برابر ۸٫۲ ماه (۶٫۱ تا ۱۰٫۲) با شیمی‌درمانی بود (HR ۰٫۵۹؛ ۹۵٪ CI: ۰٫۴۵ تا ۰٫۷۹). عوارض جانبی مرتبط با درمان درجه ۳ یا بدتر در ۳۳ نفر (۲۲٪) از ۱۵۳ بیمار گروه پمبرولیزوماب در برابر ۹۵ نفر (۶۶٪) از ۱۴۳ بیمار گروه شیمی‌درمانی رخ داد. عوارض شایع درجه ۳ یا بدتر منتسب به پمبرولیزوماب شامل افزایش آلانین آمینوترانسفراز، کولیت، اسهال و خستگی بود (هرکدام در سه بیمار [۲٪])، و عوارض منتسب به شیمی‌درمانی شامل کاهش شمار نوتروفیل (در ۲۴ بیمار [۱۷٪])، نوتروپنی (۲۲ [۱۵٪])، اسهال (۱۴ [۱۰٪]) و خستگی (۱۳ [۹٪]) بود. عوارض جدی منتسب به درمان مطالعه در ۲۵ بیمار (۱۶٪) گروه پمبرولیزوماب و ۴۱ بیمار (۲۹٪) گروه شیمی‌درمانی رخ داد. مرگی منتسب به پمبرولیزوماب رخ نداد؛ یک مرگ ناشی از سوراخ‌شدگی روده به شیمی‌درمانی نسبت داده شد.
در این تحلیل به‌روزشده، اگرچه پمبرولیزوماب همچنان فعالیت ضدتوموری پایدار و عوارض جانبی مرتبط با درمان کمتری را در مقایسه با شیمی‌درمانی نشان داد، تفاوت معناداری در بقای کلی بین دو گروه درمانی وجود نداشت. این یافته‌ها از پمبرولیزوماب به‌عنوان درمان خط اول مؤثر در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ متاستاتیک MSI-H یا dMMR حمایت می‌کنند.
MSD.
مطالعه باز (open-label) بود. ۶۰٪ بیماران گروه شیمی‌درمانی به درمان ضد PD-1 یا ضد PD-L1 کراس‌اوور کردند (۳۷ نفر به درمان خارج از مطالعه) که می‌تواند بر مقایسه بقای کلی اثر بگذارد. تفاوت بقای کلی از نظر آماری معنادار نشد (α از پیش تعیین‌شده ۰٫۰۲۵ حاصل نشد). شیمی‌درمانی به انتخاب پزشک و با یا بدون داروهای هدفمند بود.
این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.
برای جستجو تایپ کنید...