کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان سینه

بقای کلی با پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) در سرطان سینه سه‌منفی مرحله اولیه

N Engl J Med · ۲۰۲۴۱۱۷۴ بیمار (۷۸۴ بیمار در گروه پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی و ۳۹۰ بیمار در گروه دارونما-شیمی‌درمانی)

Overall Survival with Pembrolizumab in Early-Stage Triple-Negative Breast CancerSchmid P, Cortes J, Dent R, McArthur H, Pusztai L, Kümmel S, et al. N Engl J Med. 2024. 391:1981-1991

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-522
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی‌شده کنترل‌شده با دارونما (نسبت تصادفی‌سازی ۲ به ۱) — گزارش نهایی بقای کلی
حجم نمونه: ۱۱۷۴ بیمار (۷۸۴ بیمار در گروه پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی و ۳۹۰ بیمار در گروه دارونما-شیمی‌درمانی)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT03036488

به زبان ساده

در این مطالعه، به زنان مبتلا به سرطان سینه سه‌منفی در مراحل ۲ و ۳ پیش از جراحی شیمی‌درمانی همراه با داروی ایمونوتراپی پمبرولیزوماب یا همراه با دارونما داده شد و پس از جراحی، درمان با همان دارو (پمبرولیزوماب یا دارونما) ادامه یافت. پس از حدود شش سال پیگیری، میزان زنده‌ماندن بیماران در ۵ سال در گروه دریافت‌کننده پمبرولیزوماب بیشتر بود (حدود ۸۷٪ در برابر ۸۲٪). عوارض جانبی با آنچه از پیش درباره این داروها شناخته شده بود همخوانی داشت. تصمیم درباره درمان باید با پزشک معالج گرفته شود.

نتایج کلیدی

۸۶٫۶٪ در برابر ۸۱٫۷٪ (پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی در برابر دارونما-شیمی‌درمانی)

بقای کلی تخمینی در ۶۰ ماه

P = ۰٫۰۰۲

۸۴٫۰ تا ۸۸٫۸ در گروه پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی؛ ۷۷٫۵ تا ۸۵٫۲ در گروه دارونما-شیمی‌درمانی

فاصله اطمینان ۹۵٪ بقای کلی در ۶۰ ماه

۷۵٫۱ ماه (دامنه ۶۵٫۹ تا ۸۴٫۰)

میانه پیگیری

تاریخ قطع داده‌ها: ۲۲ مارس ۲۰۲۴

داروهای این مطالعه:پاکلی‌تاکسل (تاکسول)پمبرولیزوماب (کیترودا)دوکسوروبیسین (آدریامایسین)سیکلوفسفامید (اندوکسان)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی نئوادجوانت، سپس پمبرولیزوماب ادجوانت (KEYNOTE-522)

TNBC زودرس پرخطر: تومور بزرگ‌تر از ۱ و حداکثر ۲ سانتی‌متر با درگیری غدد لنفاوی، یا بزرگ‌تر از ۲ سانتی‌متر صرف‌نظر از غدد؛ مستقل از PD-L1؛ بدون بیماری خودایمنی فعال نیازمند درمان سیستمیک در ۲ سال اخیرطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان سینه» · بیماری زودرس HER2 منفی: شیمی‌درمانی، ایمنی‌درمانی و درمان تکمیلی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
نئوادجوانت، دوره‌های ۱ تا ۴
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی، ۳۰ دقیقه؛ پیش از شیمی‌درمانی	روز ۱
پاکلی‌تاکسل	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵
کربوپلاتین	AUC ۵ (یا AUC ۱٫۵ هفتگی)	وریدی	روز ۱ (یا روز ۱، ۸ و ۱۵)
نئوادجوانت، دوره‌های ۵ تا ۸
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱
دوکسوروبیسین یا اپی‌روبیسین	۶۰ میلی‌گرم/مترمربع (اپی‌روبیسین ۹۰ میلی‌گرم/مترمربع)	وریدی	روز ۱
سیکلوفسفامید	۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
ادجوانت پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته)	وریدی	روز ۱، ۹ دوره

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: نئوادجوانت ۲۴ هفته (۸ دوز ۲۰۰ میلی‌گرم)، سپس ادجوانت تا ۲۷ هفته (۹ دوز ۲۰۰ میلی‌گرم یا ۵ دوز ۴۰۰ میلی‌گرم)

در صورت پیشرفت بیماری یا سمیت غیرقابل‌قبول مرتبط با پمبرولیزوماب در مرحله نئوادجوانت، پمبرولیزوماب ادجوانت داده نمی‌شود.

در صفحه «سرطان سینه» · بیماری زودرس HER2 منفی: شیمی‌درمانی، ایمنی‌درمانی و درمان تکمیلی

KEYNOTE-522 (سینه سه‌گانه منفی، پیش و پس از جراحی)

سرطان سینه سه‌گانه منفی زودرس پرخطرطول هر دوره: دوره‌های ۲۱ روزهدر صفحه «پاکلی‌تاکسل (تاکسول)» · سایر رژیم‌ها: کارآزمایی‌های کلیدی و نب‌پاکلی‌تاکسل

سرطان سینه سه‌گانه منفی زودرس پرخطر

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوره ۱ تا ۴
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱ هر ۳ هفته
پاکلی‌تاکسل	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵
کربوپلاتین	AUC ۵ هر ۳ هفته یا AUC ۱٫۵ هفتگی	وریدی	روز ۱ (یا روز ۱، ۸ و ۱۵)
دوره ۵ تا ۸
پمبرولیزوماب + دوکسوروبیسین (یا اپی‌روبیسین) + سیکلوفسفامید	۲۰۰ میلی‌گرم + ۶۰ (یا ۹۰) + ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱ هر ۳ هفته
پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	هر ۳ هفته

طول هر دوره: دوره‌های ۲۱ روزه
مدت درمان: ۸ دوره پیش از جراحی، سپس ۹ دوره پمبرولیزوماب پس از جراحی

دوزها مطابق شرح کارآزمایی در برچسب FDA پمبرولیزوماب.

در صفحه «پاکلی‌تاکسل (تاکسول)» · سایر رژیم‌ها: کارآزمایی‌های کلیدی و نب‌پاکلی‌تاکسل

سینه سه‌گانه منفی زودرس پرخطر (KEYNOTE-522)

پیش و پس از جراحیطول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · مراحل اولیه: پیش و پس از جراحی یا همراه شیمی‌پرتودرمانی (برچسب FDA)

پیش و پس از جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پیش از جراحی، دوره ۱ تا ۴
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱
دوره ۱ تا ۴
پاکلی‌تاکسل + کربوپلاتین	۸۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی + AUC ۵ هر ۳ هفته (یا AUC ۱٫۵ هفتگی)	وریدی	روز ۱، ۸ و ۱۵
دوره ۵ تا ۸
دوکسوروبیسین (یا اپی‌روبیسین) + سیکلوفسفامید + پمبرولیزوماب	۶۰ (یا ۹۰) + ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع + ۲۰۰ میلی‌گرم	وریدی	روز ۱ هر ۳ هفته
پس از جراحی
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته (یا ۴۰۰ هر ۶ هفته)	انفوزیون وریدی ۳۰ دقیقه	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۲۴ هفته پیش از جراحی (۸ دوز ۲۰۰ یا ۴ دوز ۴۰۰)، سپس تا ۲۷ هفته پس از جراحی (۹ دوز ۲۰۰ یا ۵ دوز ۴۰۰)

بیماری که با درمان پیش از جراحی پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول ناشی از پمبرولیزوماب داشته، درمان پس از جراحی دریافت نکند. کورتیزول خون در ابتدا، پیش از جراحی و بر حسب نیاز.

در صفحه «پمبرولیزوماب (کیترودا)» · مراحل اولیه: پیش و پس از جراحی یا همراه شیمی‌پرتودرمانی (برچسب FDA)

AC: دوکسوروبیسین + سیکلوفسفامید

سرطان سینه، درمان کمکی (غدد لنفاوی زیر بغل مثبت)طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سیکلوفسفامید (اندوکسان)» · رژیم‌های درمانی و دوز

سرطان سینه، درمان کمکی (غدد لنفاوی زیر بغل مثبت)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
دوکسوروبیسین	۶۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
سیکلوفسفامید	۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: ۴ دوره

طبق برچسب دوکسوروبیسین؛ همین دوز سیکلوفسفامید در KEYNOTE-522 (AC یا EC) به کار رفت.

در صفحه «سیکلوفسفامید (اندوکسان)» · رژیم‌های درمانی و دوز

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱گروه پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی

نئوادجوانت، دوره‌های ۱ تا ۴ (هر ۳ هفته): پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی روز ۱ + پاکلی‌تاکسل ۸۰ میلی‌گرم/مترمربع وریدی روزهای ۱، ۸ و ۱۵ + کربوپلاتین AUC ۵ روز ۱ (یا AUC ۱٫۵ روزهای ۱، ۸ و ۱۵). دوره‌های ۵ تا ۸ (هر ۳ هفته): پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم روز ۱ + دوکسوروبیسین ۶۰ میلی‌گرم/مترمربع (یا اپی‌روبیسین ۹۰ میلی‌گرم/مترمربع) + سیکلوفسفامید ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع روز ۱. پس از جراحی: ۹ دوره پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته. همه داروها وریدی.

۲گروه دارونما-شیمی‌درمانی

همان شیمی‌درمانی نئوادجوانت (پاکلی‌تاکسل ۸۰ میلی‌گرم/مترمربع هفتگی + کربوپلاتین AUC ۵ هر ۳ هفته یا AUC ۱٫۵ هفتگی برای ۴ دوره، سپس دوکسوروبیسین ۶۰ یا اپی‌روبیسین ۹۰ میلی‌گرم/مترمربع + سیکلوفسفامید ۶۰۰ میلی‌گرم/مترمربع هر ۳ هفته برای ۴ دوره) همراه دارونما هر ۳ هفته، و پس از جراحی ۹ دوره دارونما هر ۳ هفته.

منبع جزئیات رژیم درمانی: برچسب FDA داروی کیترودا (DailyMed، بخش ۱۴٫۲۰، KEYNOTE-522) و چکیده مقاله

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌گانه منفی مرحله II یا III درمان‌نشده (تومور بزرگ‌تر از ۱ و حداکثر ۲ سانتی‌متر با درگیری غدد لنفاوی، یا بزرگ‌تر از ۲ سانتی‌متر صرف‌نظر از غدد)، صرف‌نظر از بیان PD-L1؛ بیماری خودایمنی فعال نیازمند درمان سیستمیک در ۲ سال اخیر یا نیاز به سرکوب ایمنی معیار خروج بود. تصادفی‌سازی ۲:۱ با طبقه‌بندی بر اساس وضعیت غدد، اندازه تومور و برنامه کربوپلاتین (هر ۳ هفته یا هفتگی).

نقاط پایانی

نقاط پایانی اصلی: پاسخ کامل پاتولوژیک و بقای بدون رویداد. بقای کلی نقطه پایانی ثانویه بود و در این مقاله نتایج نهایی آن گزارش شده است.

ایمنی و عوارض

طبق چکیده مقاله، عوارض جانبی با پروفایل ایمنی شناخته‌شده پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی همخوان بود. نرخ دقیق عوارض درجه ۳ یا بالاتر در چکیده ذکر نشده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

این گزارش نهایی نشان می‌دهد افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی پیش از جراحی و ادامه آن پس از جراحی، علاوه بر بهبود پاسخ کامل پاتولوژیک و بقای بدون رویداد، بقای کلی را نیز در سرطان سینه سه‌منفی مرحله ۲ و ۳ بهبود می‌دهد. وضعیت دقیق تأییدیه‌های دارویی و توصیه‌های راهنماهای بالینی باید از منابع به‌روز بررسی شود، زیرا چکیده مقاله به آن‌ها نمی‌پردازد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌منفی مرحله اولیه، کارآزمایی فاز ۳ KEYNOTE-522 نشان داد که افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی حاوی پلاتین، پاسخ کامل پاتولوژیک و بقای بدون رویداد را به‌طور معناداری بهبود می‌دهد. در اینجا نتایج نهایی بقای کلی را گزارش می‌کنیم.

روش‌ها

بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌منفی مرحله ۲ یا ۳ که پیش‌تر درمان نشده بودند، با نسبت ۲ به ۱ به‌طور تصادفی تخصیص یافتند تا درمان پیش از جراحی را شامل چهار دوره پمبرولیزوماب (با دوز ۲۰۰ میلی‌گرم) یا دارونما هر ۳ هفته به‌همراه پاکلی‌تاکسل و کربوپلاتین، و سپس چهار دوره پمبرولیزوماب یا دارونما به‌همراه دوکسوروبیسین-سیکلوفسفامید یا اپی‌روبیسین-سیکلوفسفامید دریافت کنند. پس از جراحی قطعی، بیماران هر ۳ هفته تا حداکثر نه دوره پمبرولیزوماب کمکی (گروه پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی) یا دارونما (گروه دارونما-شیمی‌درمانی) دریافت کردند. نقاط پایانی اصلی، پاسخ کامل پاتولوژیک و بقای بدون رویداد بودند. بقای کلی نقطه پایانی ثانویه بود.

نتایج

از ۱۱۷۴ بیماری که تصادفی‌سازی شدند، ۷۸۴ بیمار به گروه پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی و ۳۹۰ بیمار به گروه دارونما-شیمی‌درمانی تخصیص یافتند. در تاریخ قطع داده‌ها (۲۲ مارس ۲۰۲۴)، میانه پیگیری ۷۵٫۱ ماه بود (دامنه ۶۵٫۹ تا ۸۴٫۰). بقای کلی تخمینی در ۶۰ ماه در گروه پمبرولیزوماب-شیمی‌درمانی ۸۶٫۶٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۸۴٫۰ تا ۸۸٫۸) در برابر ۸۱٫۷٪ (فاصله اطمینان ۹۵٪: ۷۷٫۵ تا ۸۵٫۲) در گروه دارونما-شیمی‌درمانی بود (P = ۰٫۰۰۲). عوارض جانبی با پروفایل ایمنی شناخته‌شده پمبرولیزوماب و شیمی‌درمانی همخوان بود.

نتیجه‌گیری

پمبرولیزوماب پیش از جراحی به‌همراه شیمی‌درمانی و سپس پمبرولیزوماب کمکی، در مقایسه با شیمی‌درمانی پیش از جراحی به‌تنهایی، منجر به بهبود معنادار بقای کلی در بیماران مبتلا به سرطان سینه سه‌منفی مرحله اولیه شد. (حمایت مالی: Merck Sharp and Dohme، زیرمجموعه Merck [Rahway, NJ]؛ شماره KEYNOTE-522 در ClinicalTrials.gov: NCT03036488.)

محدودیت‌ها

بقای کلی نقطه پایانی ثانویه کارآزمایی بود. چکیده، جزئیات عوارض جانبی (مانند نرخ عوارض درجه ۳ یا بالاتر)، نسبت خطر و تحلیل زیرگروه‌ها را ارائه نمی‌کند و برای این موارد باید به متن کامل مقاله مراجعه شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

این خلاصه و ترجمه بر اساس چکیده منتشرشده مقاله (PubMed) تهیه شده است؛ برای جزئیات کامل، به‌ویژه دوزها و نتایج فرعی، به متن کامل مقاله مراجعه کنید.