کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان دهانه رحم

پمبرولیزوماب برای سرطان دهانه رحم پایدار، عودکننده یا متاستاتیک

N Engl J Med · ۲۰۲۱۶۱۷ بیمار (۵۴۸ بیمار با CPS ≥۱)

Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical CancerColombo N, Dubot C, Lorusso D, Caceres MV, Hasegawa K, Shapira-Frommer R, et al. N Engl J Med. 2021. 385:1856-1867

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: پمبرولیزوماب همراه شیمی‌درمانی در سرطان دهانه رحم: تحلیل اکتشافی کارآزمایی بالینی تصادفی (۲۰۲۶)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: KEYNOTE-826
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی دوسوکور کنترل‌شده با دارونما
حجم نمونه: ۶۱۷ بیمار (۵۴۸ بیمار با CPS ≥۱)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۱
شناسه کارآزمایی: NCT03635567

به زبان ساده

در سرطان دهانه رحمی که عود کرده یا به اندام‌های دور گسترش یافته، افزودن داروی ایمنی‌درمانی پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی معمول، عمر بیماران را به‌طور قابل توجهی افزایش داد: در بیماران دارای نشانگر PD-L1، میانه بقا از حدود ۱۶٫۵ ماه به ۲۸٫۶ ماه رسید. پیش از شروع، آزمایش PD-L1 روی نمونه تومور انجام می‌شود.

نتایج کلیدی

۱۰٫۴ در برابر ۸٫۲ ماه

میانه PFS (CPS ≥۱)

HR ۰٫۶۲ (۹۵٪ CI ۰٫۵۰–۰٫۷۷)؛ P<۰٫۰۰۱

۵۳٫۰٪ در برابر ۴۱٫۷٪

بقای کلی ۲۴ ماهه (CPS ≥۱)

HR ۰٫۶۴ (۹۵٪ CI ۰٫۵۰–۰٫۸۱)؛ P<۰٫۰۰۱

۲۸٫۶ در برابر ۱۶٫۵ ماه

میانه بقای کلی نهایی (CPS ≥۱)

HR ۰٫۶۰ (۹۵٪ CI ۰٫۴۹–۰٫۷۴)؛ تحلیل نهایی JCO ۲۰۲۳، میانه پیگیری ۳۹٫۱ ماه

۲۶٫۴ در برابر ۱۶٫۸ ماه

میانه بقای کلی نهایی (کل بیماران)

HR ۰٫۶۳ (۹۵٪ CI ۰٫۵۲–۰٫۷۷)

داروهای این مطالعه:بواسیزوماب (آواستین)پاکلی‌تاکسل (تاکسول)پمبرولیزوماب (کیترودا)سیس‌پلاتین (پلاتینول)کربوپلاتین (پاراپلاتین)

کارت دوز و برنامه درمان

پمبرولیزوماب + پاکلی‌تاکسل و پلاتین ± بواسیزوماب (KEYNOTE-826)

خط اول بیماری پایدار، عودکننده یا متاستاتیک با PD-L1 CPS ≥۱ (آزمون تأییدشده)طول هر دوره: هر ۲۱ روزدر صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک، پایدار یا عودکننده: خط اول

خط اول بیماری پایدار، عودکننده یا متاستاتیک با PD-L1 CPS ≥۱ (آزمون تأییدشده)

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
پمبرولیزوماب	۲۰۰ میلی‌گرم (یا ۴۰۰ میلی‌گرم هر ۶ هفته طبق برچسب)	وریدی	روز ۱ هر ۳ هفته، پیش از شیمی‌درمانی
پاکلی‌تاکسل	۱۷۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
سیس‌پلاتین یا کربوپلاتین	سیس‌پلاتین ۵۰ میلی‌گرم/مترمربع یا کربوپلاتین AUC ۵	وریدی	روز ۱
بواسیزوماب (به تشخیص پزشک)	۱۵ میلی‌گرم/کیلوگرم	وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۲۱ روز
مدت درمان: شیمی‌درمانی تا ۶ دوره؛ پمبرولیزوماب تا ۳۵ دوره (حدود ۲ سال)؛ همه تا پیشرفت یا سمیت غیرقابل‌قبول

شایع‌ترین عوارض درجه ۳ تا ۵ کم‌خونی (۳۰٫۳٪ در برابر ۲۶٫۹٪) و نوتروپنی (۱۲٫۴٪ در برابر ۹٫۷٪) بود. منبع دوز: پروتکل NCT03635567.

در صفحه «سرطان دهانه رحم» · بیماری متاستاتیک، پایدار یا عودکننده: خط اول

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱پمبرولیزوماب + شیمی‌درمانی ± بواسیزوماب

پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) ۲۰۰ میلی‌گرم وریدی در روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه تا ۳۵ دوره (حدود ۲ سال)، به‌علاوه شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر تا ۶ دوره: پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع + سیس‌پلاتین ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع، یا پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع + کربوپلاتین AUC ۵ (همه وریدی، روز ۱)؛ هر کدام با یا بدون بواسیزوماب ۱۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی (به تشخیص پژوهشگر). همه درمان‌ها تا پیشرفت بیماری یا سمیت ادامه می‌یافت.

۲دارونما + شیمی‌درمانی ± بواسیزوماب

دارونما (سرم نرمال سالین یا دکستروز) وریدی در روز ۱ هر دوره ۲۱ روزه تا ۳۵ دوره (حدود ۲ سال)، به‌علاوه شیمی‌درمانی به انتخاب پژوهشگر تا ۶ دوره: پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع + سیس‌پلاتین ۵۰ میلی‌گرم بر مترمربع، یا پاکلی‌تاکسل ۱۷۵ میلی‌گرم بر مترمربع + کربوپلاتین AUC ۵ (همه وریدی، روز ۱)؛ هر کدام با یا بدون بواسیزوماب ۱۵ میلی‌گرم بر کیلوگرم وریدی (به تشخیص پژوهشگر). همه درمان‌ها تا پیشرفت بیماری یا سمیت ادامه می‌یافت.

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (پمبرولیزوماب ۲۰۰ میلی‌گرم هر ۳ هفته تا ۳۵ دوره) و ClinicalTrials.gov NCT03635567 (دوز شیمی‌درمانی و بواسیزوماب)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عودکننده یا متاستاتیک که پیش‌تر شیمی‌درمانی سیستمیک برای این مرحله دریافت نکرده بودند و کاندید درمان قطعی نبودند.

بیماران مبتلا به بیماری خودایمنی نیازمند درمان سیستمیک در ۲ سال اخیر یا شرایط نیازمند سرکوب ایمنی وارد نشدند؛ تصادفی‌سازی بر اساس وضعیت متاستاتیک در زمان تشخیص، تصمیم به استفاده از بواسیزوماب و وضعیت PD-L1 (CPS کمتر از ۱، ۱ تا کمتر از ۱۰، ۱۰ یا بیشتر) طبقه‌بندی شد (برچسب FDA پمبرولیزوماب).

نقاط پایانی

پیامدهای اولیه دوگانه: بقای بدون پیشرفت و بقای کلی، که به ترتیب در بیماران با PD-L1 CPS ≥۱، در کل جمعیت قصد درمان و در بیماران با CPS ≥۱۰ آزمون شدند.

ایمنی و عوارض

شایع‌ترین عوارض درجه ۳ تا ۵ کم‌خونی (۳۰٫۳٪ در برابر ۲۶٫۹٪) و نوتروپنی (۱۲٫۴٪ در برابر ۹٫۷٪) بود. در تحلیل نهایی، عوارض درجه ۳ یا بالاتر در ۸۲٫۴٪ گروه پمبرولیزوماب و ۷۵٫۴٪ گروه دارونما رخ داد.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

FDA در اکتبر ۲۰۲۱ پمبرولیزوماب همراه شیمی‌درمانی ± بواسیزوماب را برای تومورهای PD-L1 مثبت (CPS ≥۱) تأیید کرد. رهنمود NCCN (نسخه ۲٫۲۰۲۶) این ترکیب را گزینه ترجیحی رده ۱ در خط اول بیماری عودکننده/متاستاتیک PD-L1 مثبت می‌داند و ESGO/ESTRO/ESP ۲۰۲۳ نیز آن را با سطح [I, A] توصیه می‌کند. تحلیل نهایی بقای کلی (Monk و همکاران، JCO ۲۰۲۳) سود پایدار را تأیید کرد.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

پمبرولیزوماب (Pembrolizumab) در سرطان دهانه رحم متاستاتیک یا غیرقابل جراحی PD-L1 مثبت که در حین شیمی‌درمانی پیشرفت کرده، اثربخش است. ما سود نسبی افزودن پمبرولیزوماب به شیمی‌درمانی با یا بدون بواسیزوماب را ارزیابی کردیم.

روش‌ها

در یک کارآزمایی دوسوکور فاز ۳، بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عودکننده یا متاستاتیک به‌طور تصادفی به نسبت 1:1 برای دریافت پمبرولیزوماب (۲۰۰ میلی‌گرم) یا دارونما هر ۳ هفته تا حداکثر ۳۵ دوره، به‌علاوه شیمی‌درمانی مبتنی بر پلاتین و به تشخیص پژوهشگر بواسیزوماب، تقسیم شدند. پیامدهای اولیه دوگانه، بقای بدون پیشرفت و بقای کلی بود که هر کدام به‌ترتیب در بیماران با امتیاز مثبت ترکیبی (CPS) PD-L1 برابر ۱ یا بیشتر، در جمعیت قصد درمان و در بیماران با CPS برابر ۱۰ یا بیشتر آزمون شدند. CPS به‌صورت تعداد سلول‌های رنگ‌پذیر برای PD-L1 تقسیم بر کل سلول‌های توموری زنده، ضرب در ۱۰۰ تعریف می‌شود. همه نتایج مربوط به نخستین تحلیل میانی تعیین‌شده در پروتکل است.

نتایج

در ۵۴۸ بیمار با CPS برابر ۱ یا بیشتر، میانه بقای بدون پیشرفت در گروه پمبرولیزوماب ۱۰٫۴ ماه و در گروه دارونما ۸٫۲ ماه بود (نسبت خطر پیشرفت بیماری یا مرگ ۰٫۶۲؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۵۰ تا ۰٫۷۷؛ P<0.001). در 617 بیمار جمعیت قصد درمان، بقای بدون پیشرفت به‌ترتیب 10.4 و 8.2 ماه بود (نسبت خطر 0.65؛ 95% CI 0.53 تا 0.79؛ P<0.001). در 317 بیمار با CPS برابر 10 یا بیشتر، بقای بدون پیشرفت به‌ترتیب 10.4 و 8.1 ماه بود (نسبت خطر 0.58؛ 95% CI 0.44 تا 0.77؛ P<0.001). بقای کلی 24 ماهه در گروه پمبرولیزوماب و دارونما به‌ترتیب 53.0% و 41.7% (نسبت خطر مرگ 0.64؛ 95% CI 0.50 تا 0.81؛ P<0.001)، 50.4% و 40.4% (نسبت خطر 0.67؛ 95% CI 0.54 تا 0.84؛ P<0.001) و 54.4% و 44.6% (نسبت خطر 0.61؛ 95% CI 0.44 تا 0.84؛ P=0.001) بود. شایع‌ترین عوارض درجه 3 تا 5 کم‌خونی (30.3% در گروه پمبرولیزوماب و 26.9% در گروه دارونما) و نوتروپنی (به‌ترتیب 12.4% و 9.7%) بود.

نتیجه‌گیری

بقای بدون پیشرفت و بقای کلی با پمبرولیزوماب در مقایسه با دارونما در بیماران مبتلا به سرطان دهانه رحم پایدار، عودکننده یا متاستاتیک که شیمی‌درمانی با یا بدون بواسیزوماب نیز دریافت می‌کردند، به‌طور معنی‌داری طولانی‌تر بود. (با حمایت مالی Merck Sharp and Dohme؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی KEYNOTE-826: NCT03635567.)

محدودیت‌ها

استفاده از بواسیزوماب تصادفی نبود؛ سود در بیماران با CPS کمتر از ۱ (گروه کوچک) نامشخص است؛ بیشتر بیماران بافت‌شناسی سنگ‌فرشی داشتند.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.