کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان سینه

ریبوسیکلیب همراه هورمون‌درمانی در سرطان سینه زودرس

N Engl J Med · ۲۰۲۴۵۱۰۱ بیمار

Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast CancerSlamon D, Lipatov O, Nowecki Z, McAndrew N, Kukielka-Budny B, Stroyakovskiy D, et al. N Engl J Med. 2024. 390:1080-1091

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: ریبوسیکلیب (Ribociclib) کمکی همراه مهارکننده غیراستروئیدی آروماتاز در سرطان سینه زودرس گیرنده هورمونی مثبت/HER2 منفی: پیگیری ۵ ساله نتایج کارایی و بقای کلی به‌روزشده (۲۰۲۵)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: NATALEE
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی بین‌المللی، باز و تصادفی (نسبت 1:1)
حجم نمونه: ۵۱۰۱ بیمار
منبع: N Engl J Med · ۲۰۲۴
شناسه کارآزمایی: NCT03701334

به زبان ساده

در سرطان سینه هورمون مثبت و HER2 منفی مرحله II یا III، افزودن قرص ریبوسیکلیب (با دوزی کمتر از دوز رایج در بیماری متاستاتیک) به مدت سه سال به هورمون‌درمانی، خطر بازگشت بیماری را حدود ۲۵٪ کاهش داد. برخلاف آبماسیکلیب، این مطالعه بیماران با خطر متوسط‌تر، از جمله برخی بیماران بدون درگیری غدد لنفاوی، را نیز در بر می‌گرفت.

نتایج کلیدی

۹۰٫۴٪ در برابر ۸۷٫۱٪

iDFS سه‌ساله

HR ۰٫۷۵ (۹۵٪ CI ۰٫۶۲–۰٫۹۱)؛ P=0.003

۴۲۶ رویداد

رویدادهای iDFS در تحلیل میانی

تاریخ قطع داده‌ها ۱۱ ژانویه ۲۰۲۳

داروهای این مطالعه:لتروزول (فمارا)آناستروزول (آریمیدکس)ریبوسیکلیب (کیسکالی)

کارت دوز و برنامه درمان

ریبوسیکلیب + مهارکننده غیراستروئیدی آروماتاز (NATALEE)

HR مثبت/HER2 منفی مرحله IIB–III، یا IIA با درگیری غدد، یا IIA بدون درگیری غدد با درجه ۳ یا درجه ۲ همراه Ki-67 ≥۲۰٪ یا خطر ژنومی بالازمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «سرطان سینه» · بیماری زودرس گیرنده هورمونی مثبت: هورمون‌درمانی ± مهارکننده CDK4/6

HR مثبت/HER2 منفی مرحله IIB–III، یا IIA با درگیری غدد، یا IIA بدون درگیری غدد با درجه ۳ یا درجه ۲ همراه Ki-67 ≥۲۰٪ یا خطر ژنومی بالا

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
ریبوسیکلیب	۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز	خوراکی	روز ۱ تا ۲۱، هر ۲۸ روز
لتروزول یا آناستروزول (± گوسرلین)	۲٫۵ یا ۱ میلی‌گرم روزانه	خوراکی	پیوسته

برنامه دوره‌ها: ریبوسیکلیب ۲۱ روز مصرف و ۷ روز استراحت؛ لتروزول یا آناستروزول روزانه و پیوسته
مدت درمان: ریبوسیکلیب ۳ سال

آزمون‌های کبدی و شمارش خون: پس از ۲ دوره اول، در ابتدای ۴ دوره بعد. کاهش دوز: ۲۰۰ میلی‌گرم روزانه؛ کمتر از آن قطع.

در صفحه «سرطان سینه» · بیماری زودرس گیرنده هورمونی مثبت: هورمون‌درمانی ± مهارکننده CDK4/6

سرطان سینه زودرس، درمان کمکی (NATALEE)

HR مثبت/HER2 منفی مرحله II و III با خطر بالای عودزمان‌بندی هر دارو در جدولدر صفحه «ریبوسیکلیب (کیسکالی)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

HR مثبت/HER2 منفی مرحله II و III با خطر بالای عود

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
ریبوسیکلیب	۴۰۰ میلی‌گرم (۲ قرص ۲۰۰ میلی‌گرمی)	خوراکی، با یا بدون غذا، ترجیحاً صبح	یک بار در روز، روز ۱ تا ۲۱، هر ۲۸ روز
لتروزول یا آناستروزول	۲٫۵ میلی‌گرم یا ۱ میلی‌گرم	خوراکی	روزانه، پیوسته
قبل یا حوالی یائسگی و مردان
گوسرلین	۳٫۶ میلی‌گرم	زیرجلدی	روز ۱، هر ۲۸ روز

برنامه دوره‌ها: ریبوسیکلیب ۲۱ روز مصرف و ۷ روز استراحت؛ لتروزول یا آناستروزول روزانه و پیوسته؛ گوسرلین هر ۲۸ روز
مدت درمان: ریبوسیکلیب ۳ سال یا تا عود یا سمیت غیرقابل‌قبول؛ مهارکننده آروماتاز دست‌کم ۵ سال

دوزهای همراه مطابق شرح NATALEE در برچسب FDA. تنها سطح کاهش دوز: ۲۰۰ میلی‌گرم در روز.

در صفحه «ریبوسیکلیب (کیسکالی)» · دوز استاندارد (برچسب FDA)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱ریبوسیکلیب + مهارکننده غیراستروئیدی آروماتاز

ریبوسیکلیب (Ribociclib) ۴۰۰ میلی‌گرم روزانه به مدت ۳ هفته و سپس ۱ هفته استراحت، برای ۳ سال؛ همراه لتروزول ۲٫۵ میلی‌گرم روزانه یا آناستروزول ۱ میلی‌گرم روزانه به مدت دست‌کم ۵ سال. زنان پیش از یائسگی و مردان گوسرلین هر ۲۸ روز نیز دریافت کردند.

۲مهارکننده غیراستروئیدی آروماتاز به‌تنهایی

لتروزول ۲٫۵ میلی‌گرم یا آناستروزول ۱ میلی‌گرم روزانه به مدت دست‌کم ۵ سال (± گوسرلین هر ۲۸ روز در زنان پیش از یائسگی و مردان).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله (ریبوسیکلیب ۴۰۰ میلی‌گرم ۳ هفته مصرف/۱ هفته استراحت برای ۳ سال؛ لتروزول ۲٫۵ یا آناستروزول ۱ میلی‌گرم روزانه؛ گوسرلین هر ۲۸ روز)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

بیماران مبتلا به سرطان سینه زودرس HR مثبت و HER2 منفی مرحله آناتومیک II یا III (شامل گروهی از بیماران بدون درگیری غدد لنفاوی با ویژگی‌های پرخطر).

نقاط پایانی

پیامد اولیه: بقای بدون بیماری مهاجم (iDFS). ثانویه: بقای بدون بیماری دوردست، بقای بدون عود، بقای کلی و ایمنی.

ایمنی و عوارض

رژیم ۳ ساله ریبوسیکلیب با دوز شروع ۴۰۰ میلی‌گرم همراه مهارکننده آروماتاز با هشدار ایمنی جدیدی همراه نبود. نوتروپنی، افزایش آنزیم‌های کبدی و طولانی شدن فاصله QT از عوارض شناخته‌شده ریبوسیکلیب هستند و پایش دوره‌ای آزمایش خون و نوار قلب لازم است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

NATALEE دامنه کاربرد مهارکننده‌های CDK4/6 ادجوانت را به جمعیت وسیع‌تری از بیماران مرحله II–III گسترش داد. FDA ریبوسیکلیب همراه مهارکننده آروماتاز را در سپتامبر ۲۰۲۴ برای سرطان سینه زودرس پرخطر HR مثبت/HER2 منفی تأیید کرد. نسخه پان‌آسیایی رهنمود ESMO (۲۰۲۴) به دلیل عدم تأیید FDA/EMA در زمان تدوین، ریبوسیکلیب را به توصیه‌ها اضافه نکرد؛ برای وضعیت فعلی به رهنمودهای جدیدتر مراجعه کنید.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

نشان داده شده است که ریبوسیکلیب (Ribociclib) در بیماران مبتلا به سرطان سینه پیشرفته گیرنده هورمونی (HR) مثبت و HER2 منفی، سود معنی‌داری در بقای کلی دارد. مشخص نیست که آیا این سود در بیماری پیشرفته به سرطان سینه زودرس نیز تعمیم می‌یابد.

روش‌ها

در این کارآزمایی بین‌المللی، باز، تصادفی و فاز ۳، بیماران مبتلا به سرطان سینه زودرس HR مثبت و HER2 منفی را به نسبت 1:1 به‌طور تصادفی برای دریافت ریبوسیکلیب (با دوز ۴۰۰ میلی‌گرم در روز به مدت ۳ هفته و سپس ۱ هفته استراحت، برای ۳ سال) به‌علاوه یک مهارکننده غیراستروئیدی آروماتاز (NSAI؛ لتروزول با دوز ۲٫۵ میلی‌گرم در روز یا آناستروزول با دوز ۱ میلی‌گرم در روز به مدت ۵ سال یا بیشتر) یا NSAI به‌تنهایی تقسیم کردیم. زنان پیش از یائسگی و مردان گوسرلین نیز هر ۲۸ روز دریافت کردند. بیماران واجد شرایط سرطان سینه مرحله آناتومیک II یا III داشتند. در اینجا نتایج یک تحلیل میانی از پیش تعیین‌شده بقای بدون بیماری مهاجم (پیامد اولیه) گزارش می‌شود؛ سایر نتایج اثربخشی و ایمنی نیز گزارش شده‌اند. بقای بدون بیماری مهاجم با روش کاپلان–مایر ارزیابی شد. مقایسه آماری با آزمون log-rank طبقه‌بندی‌شده و با مرز توقف تعیین‌شده در پروتکل (آستانه P یک‌طرفه ۰٫۰۱۲۸ برای برتری اثربخشی) انجام شد.

نتایج

تا تاریخ قطع داده‌ها برای این تحلیل میانی از پیش تعیین‌شده (۱۱ ژانویه ۲۰۲۳)، در مجموع ۴۲۶ بیمار دچار بیماری مهاجم، عود یا مرگ شده بودند. سود معنی‌داری در بقای بدون بیماری مهاجم با ریبوسیکلیب به‌علاوه NSAI در مقایسه با NSAI تنها مشاهده شد. در ۳ سال، بقای بدون بیماری مهاجم با ریبوسیکلیب به‌علاوه NSAI ۹۰٫۴٪ و با NSAI تنها ۸۷٫۱٪ بود (نسبت خطر بیماری مهاجم، عود یا مرگ ۰٫۷۵؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۶۲ تا ۰٫۹۱؛ P=0.003). پیامدهای ثانویه — بقای بدون بیماری دوردست و بقای بدون عود — نیز به نفع ریبوسیکلیب به‌علاوه NSAI بودند. رژیم ۳ ساله ریبوسیکلیب با دوز شروع ۴۰۰ میلی‌گرم به‌علاوه NSAI با هیچ هشدار ایمنی جدیدی همراه نبود.

نتیجه‌گیری

ریبوسیکلیب به‌علاوه NSAI بقای بدون بیماری مهاجم را در بیماران مبتلا به سرطان سینه زودرس HR مثبت و HER2 منفی مرحله II یا III به‌طور معنی‌داری بهبود داد. (با حمایت مالی Novartis؛ شماره ClinicalTrials.gov کارآزمایی NATALEE: NCT03701334.)

محدودیت‌ها

طراحی باز؛ تحلیل میانی با پیگیری نسبتاً کوتاه (بسیاری از بیماران هنوز درمان را کامل نکرده بودند)؛ بقای کلی نابالغ؛ سود مطلق در بیماران با خطر پایین‌تر کوچک است.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.