خلاصه نکات کلیدی
- ریبوسیکلیب (Ribociclib) یک مهارکننده خوراکی CDK4/6 است که همراه هورمون‌درمانی، هم در سرطان سینه زودرس پرخطر و هم در سرطان سینه پیشرفته HR مثبت/HER2 منفی تأیید شده است [۱].
- در کارآزمایی NATALEE (۵۱۰۱ بیمار با سرطان سینه زودرس مرحله II و III)، افزودن ریبوسیکلیب به مهارکننده آروماتاز خطر عود تهاجمی یا مرگ را کاهش داد [۱، ۲].
- در بیماری پیشرفته، ریبوسیکلیب در هر سه کارآزمایی MONALEESA-2، MONALEESA-3 و MONALEESA-7 بقای کلی را به‌طور معنی‌دار افزایش داد [۳، ۴، ۵].
- دوز در سرطان زودرس ۴۰۰ میلی‌گرم و در بیماری پیشرفته ۶۰۰ میلی‌گرم در روز است (۲۱ روز مصرف و ۷ روز استراحت)؛ درمان کمکی ۳ سال ادامه می‌یابد [۱].
- ریبوسیکلیب می‌تواند فاصله QT نوار قلب را طولانی کند و آنزیم‌های کبدی را بالا ببرد؛ نوار قلب، آزمایش کبد و شمارش خون پیش از شروع و در ماه‌های اول ضروری است [۱].
این دارو چیست و چگونه عمل می‌کند؟
ریبوسیکلیب (Ribociclib) با نام تجاری کیسکالی (Kisqali) یک «مهارکننده کیناز» است که آنزیم‌های کیناز وابسته به سیکلین ۴ و ۶ (CDK4/6) را مهار می‌کند [۱]. این آنزیم‌ها پس از اتصال به سیکلین‌های D فعال می‌شوند و با فسفریله کردن پروتئین رتینوبلاستوما (pRb)، پیشرفت چرخه سلولی و تکثیر سلول را پیش می‌برند [۱].
ریبوسیکلیب در مطالعات آزمایشگاهی فسفریلاسیون pRb را کاهش داد و سلول‌های سرطان سینه را در مرحله G1 چرخه سلولی متوقف کرد. در مدل‌های سرطان سینه گیرنده استروژن مثبت، ترکیب آن با داروهای ضداستروژن (مانند لتروزول یا فولوسترانت) رشد تومور را بیشتر از هر دارو به‌تنهایی مهار کرد [۱]. ریبوسیکلیب نخستین بار در سال ۲۰۱۷ در آمریکا تأیید شد [۱].
در چه سرطان‌هایی استفاده می‌شود؟
| سرطان | موقعیت درمانی | شواهد کلیدی |
|---|---|---|
| سرطان سینه زودرس HR مثبت / HER2 منفی مرحله II و III با خطر بالای عود | درمان کمکی (ادجوانت) همراه مهارکننده آروماتاز به مدت ۳ سال | NATALEE: در تحلیل نهایی، HR بقای بدون بیماری تهاجمی ۰٫۷۴۹ و بقای بدون بیماری تهاجمی ۳۶ ماهه ۹۰٫۷٪ در برابر ۸۷٫۶٪ [۱، ۲] |
| سرطان سینه پیشرفته یا متاستاتیک HR مثبت / HER2 منفی (زنان یائسه) | همراه مهارکننده آروماتاز (لتروزول) به‌عنوان نخستین درمان مبتنی بر هورمون‌درمانی | MONALEESA-2 (۶۶۸ بیمار): میانه بقای کلی ۶۳٫۹ در برابر ۵۱٫۴ ماه (HR ۰٫۷۶۵) [۱، ۳، ۶] |
| سرطان سینه پیشرفته HR مثبت / HER2 منفی (زنان قبل یا حوالی یائسگی) | همراه مهارکننده آروماتاز و گوسرلین به‌عنوان نخستین درمان مبتنی بر هورمون‌درمانی | MONALEESA-7، زیرگروه مهارکننده آروماتاز: میانه بقای بدون پیشرفت ۲۷٫۵ در برابر ۱۳٫۸ ماه؛ HR بقای کلی ۰٫۶۹۹ [۱، ۵، ۷] |
| سرطان سینه پیشرفته HR مثبت / HER2 منفی | همراه فولوسترانت به‌عنوان نخستین درمان هورمونی یا پس از پیشرفت با هورمون‌درمانی | MONALEESA-3 (۷۲۶ زن یائسه): میانه بقای بدون پیشرفت ۲۰٫۵ در برابر ۱۲٫۸ ماه؛ HR بقای کلی ۰٫۷۲۴ [۱، ۴، ۸] |
HR: نسبت خطر؛ عدد کمتر از ۱ یعنی کاهش خطر رویداد. ریبوسیکلیب برای مصرف همزمان با تاموکسیفن تأیید نشده است [۱].
نحوه مصرف و دوز
فهرست رژیم‌های درمانی و دوز۳ رژیم
ریبوسیکلیب به شکل قرص ۲۰۰ میلی‌گرمی است و روزی یک‌بار، ترجیحاً صبح و در ساعتی تقریباً ثابت، به مدت ۲۱ روز پشت سر هم مصرف می‌شود و سپس ۷ روز استراحت دارید [۱]. می‌توانید آن را با غذا یا بدون غذا بخورید. قرص‌ها را درسته قورت دهید و نجوید، خرد نکنید و نشکنید؛ قرص شکسته یا ترک‌خورده را مصرف نکنید [۱].
اگر نوبتی را فراموش کردید یا پس از مصرف استفراغ کردید، در آن روز دوز اضافه نخورید و نوبت بعدی را در زمان همیشگی مصرف کنید [۱]. در سرطان سینه زودرس، درمان ۳ سال (یا تا عود بیماری یا بروز عوارض غیرقابل تحمل) ادامه می‌یابد [۱]. زنان قبل از یائسگی و مردان معمولاً داروی آگونیست LHRH نیز دریافت می‌کنند [۱]. دوز را خودسرانه تغییر ندهید و دارو را بدون مشورت پزشک قطع نکنید.
- پیش از شروع: ECG در همه بیماران و شروع فقط با QTcF کمتر از ۴۵۰ میلی‌ثانیه؛ الکترولیت‌ها (پتاسیم، کلسیم، فسفر، منیزیم) و اصلاح اختلال؛ آزمون‌های کبدی؛ CBC؛ آزمون بارداری [۱].
- سطوح دوز: زودرس ۴۰۰ ← ۲۰۰ میلی‌گرم؛ پیشرفته ۶۰۰ ← ۴۰۰ ← ۲۰۰ میلی‌گرم؛ کمتر از ۲۰۰ میلی‌گرم لازم شد: قطع [۱].
- تعدیل دوز [۱]:
- QTcF بیش از ۴۸۰ تا ۵۰۰: توقف تا ۴۸۰ یا کمتر؛ در زودرس با همان دوز و در پیشرفته با سطح پایین‌تر؛ در تکرار، سطح پایین‌تر. بیش از ۵۰۰: توقف تا ۴۸۰ یا کمتر و سطح پایین‌تر؛ تکرار بیش از ۵۰۰ قطع. QTcF بیش از ۵۰۰ یا افزایش بیش از ۶۰ میلی‌ثانیه همراه تورساد، تاکی‌کاردی بطنی چندشکلی، سنکوپ یا علائم آریتمی جدی: قطع دائم.
- AST/ALT بدون بیلی‌روبین بیش از ۲ برابر ULN: درجه ۲ (پایه کمتر از درجه ۲) توقف تا سطح پایه و ادامه با همان دوز، تکرار با سطح پایین‌تر؛ درجه ۳ توقف و سطح پایین‌تر، تکرار قطع؛ درجه ۴ قطع. ALT/AST بیش از ۳ برابر ULN همراه بیلی‌روبین بیش از ۲ برابر ULN (بدون کلستاز): قطع دائم.
- نوتروپنی درجه ۳: توقف تا درجه ۲ یا کمتر و همان دوز؛ تکرار درجه ۳ سطح پایین‌تر. نوتروپنی تب‌دار درجه ۳ یا درجه ۴: توقف تا درجه ۲ یا کمتر و سطح پایین‌تر.
- ILD/پنومونیت درجه ۲: توقف تا درجه ۱ یا کمتر و سپس سطح پایین‌تر را در نظر بگیرید؛ تکرار درجه ۲ یا درجه ۳ تا ۴: قطع. واکنش پوستی درجه ۲: ادامه با درمان؛ درجه ۳: توقف تا روشن شدن علت (SCAR قطعی: قطع دائم)؛ درجه ۴، SJS/TEN: قطع دائم.
- سایر عوارض درجه ۳: توقف تا درجه ۱ یا کمتر و همان دوز، تکرار سطح پایین‌تر؛ درجه ۴: قطع.
- تداخل‌ها: از مهارکننده‌های قوی CYP3A پرهیز شود؛ اگر ناگزیر است، دوز در زودرس ۲۰۰ و در پیشرفته ۴۰۰ میلی‌گرم یک بار در روز و دست‌کم ۵ نیمه‌عمر پس از قطع مهارکننده بازگشت به دوز قبلی. از القاکننده‌های قوی CYP3A، داروهای طولانی‌کننده QT (مانند ضدآریتمی‌ها) و تاموکسیفن پرهیز شود؛ دوز سوبستراهای حساس CYP3A ممکن است نیاز به کاهش داشته باشد [۱].
- کلیه و کبد: نارسایی شدید کلیه: شروع با ۲۰۰ میلی‌گرم؛ خفیف تا متوسط بدون تعدیل. کبد: در زودرس تعدیل لازم نیست؛ در پیشرفته با Child-Pugh B یا C شروع با ۴۰۰ میلی‌گرم [۱].
- پایش: ECG حدود روز ۱۴ دوره اول و سپس بر حسب نیاز (در QT طولانی مکررتر)؛ الکترولیت‌ها در آغاز ۶ دوره اول؛ آزمون‌های کبدی و CBC هر ۲ هفته در ۲ دوره اول، در آغاز ۴ دوره بعد و سپس بر حسب نیاز [۱].
ویژه پزشکان
دوز استاندارد (برچسب FDA)
سرطان سینه زودرس، درمان کمکی (NATALEE)
HR مثبت/HER2 منفی مرحله II و III با خطر بالای عودزمان‌بندی هر دارو در جدول
HR مثبت/HER2 منفی مرحله II و III با خطر بالای عود
پیش از تجویز: نکات تجویز| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| ریبوسیکلیب | ۴۰۰ میلی‌گرم (۲ قرص ۲۰۰ میلی‌گرمی) | خوراکی، با یا بدون غذا، ترجیحاً صبح | یک بار در روز، روز ۱ تا ۲۱، هر ۲۸ روز |
| لتروزول یا آناستروزول | ۲٫۵ میلی‌گرم یا ۱ میلی‌گرم | خوراکی | روزانه، پیوسته |
| قبل یا حوالی یائسگی و مردان | |||
| گوسرلین | ۳٫۶ میلی‌گرم | زیرجلدی | روز ۱، هر ۲۸ روز |
شواهد: NATALEE (۲۰۲۵)، NATALEE (۲۰۲۴)
سرطان سینه پیشرفته + مهارکننده آروماتاز
HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته یا متاستاتیک، نخستین درمان مبتنی بر هورمون‌درمانیزمان‌بندی هر دارو در جدول
HR مثبت/HER2 منفی پیشرفته یا متاستاتیک، نخستین درمان مبتنی بر هورمون‌درمانی
پیش از تجویز: نکات تجویز| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| ریبوسیکلیب | ۶۰۰ میلی‌گرم (۳ قرص ۲۰۰ میلی‌گرمی) | خوراکی، با یا بدون غذا، ترجیحاً صبح | یک بار در روز، روز ۱ تا ۲۱، هر ۲۸ روز |
| لتروزول (یا آناستروزول) | ۲٫۵ میلی‌گرم (یا ۱ میلی‌گرم) | خوراکی | روزانه، پیوسته |
زنان قبل یا حوالی یائسگی و مردان: آگونیست LHRH همزمان (در MONALEESA-7 گوسرلین روز ۱ هر دوره) [۱].
سرطان سینه پیشرفته + فولوسترانت
نخستین درمان مبتنی بر هورمون‌درمانی یا پس از پیشرفت با هورمون‌درمانیطول هر دوره: هر ۲۸ روز
نخستین درمان مبتنی بر هورمون‌درمانی یا پس از پیشرفت با هورمون‌درمانی
پیش از تجویز: نکات تجویز| دارو | دوز | روش | زمان تجویز |
|---|---|---|---|
| ریبوسیکلیب | ۶۰۰ میلی‌گرم | خوراکی، با یا بدون غذا، ترجیحاً صبح | یک بار در روز، روز ۱ تا ۲۱ |
| فولوسترانت | ۵۰۰ میلی‌گرم | تزریق عضلانی | روز ۱، ۱۵ و ۲۹، سپس ماهانه |
مطابق شرح MONALEESA-3 در برچسب FDA [۱].
دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.
عوارض جانبی
برچسب FDA عوارض شایع (۲۰٪ یا بیشتر، شامل یافته‌های آزمایشگاهی) را جداگانه برای سرطان زودرس (NATALEE، ۲۵۲۶ بیمار با دوز ۴۰۰ میلی‌گرم) و بیماری پیشرفته (مجموع MONALEESA-2، -3 و -7، ۱۰۶۵ بیمار با دوز ۶۰۰ میلی‌گرم) گزارش کرده است [۱]. بسیاری از این موارد تغییرات آزمایش خون هستند که بیمار آن‌ها را حس نمی‌کند ولی پزشک پایش می‌کند.
| عارضه | سرطان زودرس (NATALEE) | بیماری پیشرفته (MONALEESA) |
|---|---|---|
| کاهش گلبول سفید (آزمایشگاهی) | ۹۵٪ | ۹۵٪ |
| کاهش نوتروفیل (آزمایشگاهی) | ۹۴٪ | ۹۳٪ |
| کاهش لنفوسیت (آزمایشگاهی) | ۹۷٪ | ۶۶٪ |
| کاهش هموگلوبین | ۴۷٪ | ۶۸٪ |
| افزایش ALT / AST (آنزیم‌های کبدی) | ۴۵٪ / ۴۴٪ | ۵۲٪ / ۵۵٪ |
| عفونت‌ها | ۳۷٪ | ۴۷٪ |
| افزایش کراتینین | ۳۳٪ | ۴۲٪ |
| تهوع / استفراغ | ۲۳٪ / — | ۴۷٪ / ۲۹٪ |
| سردرد | ۲۳٪ | ۲۷٪ |
| خستگی | ۲۲٪ | ۳۵٪ |
| اسهال | — | ۳۳٪ |
| ریزش مو / بثورات پوستی | — | ۲۵٪ / ۲۴٪ |
منبع: برچسب FDA، بخش ۶٫۱ [۱]. «—» یعنی این عارضه در فهرست عوارض ۲۰٪ یا بیشتر آن جمعیت نبود. در NATALEE، ۲۰٪ بیماران به دلیل عارضه ریبوسیکلیب را قطع کردند که شایع‌ترین علت آن افزایش آنزیم‌های کبدی (۸٪) بود [۱].
عوارض جدی
برچسب FDA هشدار جعبه‌ای (Boxed Warning) ندارد، اما این هشدارها را برجسته می‌کند [۱]:
- طولانی شدن فاصله QT: ریبوسیکلیب QT را وابسته به غلظت طولانی می‌کند. در NATALEE، ۰٫۳٪ بیماران QTcF بالای ۵۰۰ میلی‌ثانیه و ۲٪ افزایش بیش از ۶۰ میلی‌ثانیه داشتند؛ این ارقام در کارآزمایی‌های بیماری پیشرفته ۱٫۴٪ و ۶٪ بود. بیشتر موارد در چهار هفته اول رخ داد و با توقف دارو برگشت‌پذیر بود [۱]. در MONALEESA-2 یک مرگ ناگهانی در بیماری با کاهش شدید پتاسیم و طولانی شدن QT گزارش شد [۱].
- مصرف همزمان با تاموکسیفن: در MONALEESA-7، افزایش بیش از ۶۰ میلی‌ثانیه QTcF در ۱۶٪ بیماران گروه ریبوسیکلیب همراه تاموکسیفن و ۷٪ گروه ریبوسیکلیب همراه مهارکننده آروماتاز دیده شد؛ به همین دلیل ریبوسیکلیب نباید با تاموکسیفن مصرف شود [۱].
- سمیت کبدی: در NATALEE افزایش درجه ۳ یا ۴ ALT و AST به ترتیب در ۸٪ و ۴٫۷٪ بیماران رخ داد و آسیب کبدی دارویی در ۰٫۴٪ گزارش شد؛ در بیماری پیشرفته این افزایش‌ها ۱۱٪ و ۸٪ بود و میانه زمان شروع ۹۲ روز بود [۱].
- نوتروپنی: نوتروپنی درجه ۳ یا ۴ (آزمایشگاهی) در ۴۵٪ بیماران NATALEE و ۶۲٪ بیماران با بیماری پیشرفته رخ داد؛ نوتروپنی همراه تب به ترتیب ۰٫۳٪ و ۱٫۷٪ بود [۱].
- بیماری بینابینی ریه (ILD) و پنومونیت: در NATALEE ۱٫۵٪ (فقط درجه ۱ و ۲) و در بیماری پیشرفته ۱٫۶٪ (۰٫۴٪ درجه ۳ یا ۴ و ۰٫۱٪ کشنده) [۱].
- واکنش‌های شدید پوستی: سندرم استیونز-جانسون (SJS)، نکرولیز اپیدرمی سمی (TEN) و DRESS گزارش شده است [۱].
- آسیب به جنین [۱].
کی باید با پزشک تماس بگیرم؟
در این موارد فوراً با تیم درمان خود تماس بگیرید [۱]:
- ضربان قلب تند یا نامنظم، سرگیجه یا احساس غش
- زردی پوست یا سفیدی چشم، ادرار تیره (چای‌رنگ)، خستگی شدید، بی‌اشتهایی، درد سمت راست بالای شکم، یا خونریزی و کبودی آسان
- تب، لرز یا نشانه‌های عفونت
- تنگی نفس، سرفه یا درد قفسه سینه تازه یا بدترشونده
- بثورات شدید یا رو به گسترش، تاول روی لب، چشم، دهان یا پوست، یا پوسته‌ریزی پوست همراه علائم شبه‌آنفلوآنزا
- احتمال بارداری
تداخلات، بارداری و احتیاط‌ها
- تداخل‌های دارویی: از مصرف همزمان مهارکننده‌های قوی CYP3A (که سطح ریبوسیکلیب و خطر طولانی شدن QT را بالا می‌برند) و القاکننده‌های قوی CYP3A (که اثر دارو را کم می‌کنند) پرهیز شود [۱]. ریبوسیکلیب سطح برخی داروهایی را که با CYP3A متابولیزه می‌شوند بالا می‌برد [۱].
- داروهای طولانی‌کننده QT: از مصرف همزمان داروهایی که QT را طولانی می‌کنند (مانند داروهای ضدآریتمی) پرهیز شود؛ اگر اجتناب‌ناپذیر است، نوار قلب پایش شود [۱]. پیش از شروع، سابقه بیماری قلبی، ضربان آهسته، فشار خون کنترل‌نشده، کم‌کاری تیروئید و اختلال پتاسیم، کلسیم، فسفر یا منیزیم را به پزشک بگویید [۱].
- بارداری: پیش از شروع، وضعیت بارداری بررسی می‌شود. زنان در سن باروری باید در طول درمان و تا دست‌کم ۳ هفته پس از آخرین دوز از روش مؤثر پیشگیری استفاده کنند [۱].
- شیردهی: در طول درمان و تا دست‌کم ۳ هفته پس از آخرین دوز شیر ندهید [۱].
- باروری مردان: بر اساس مطالعات حیوانی، ریبوسیکلیب ممکن است باروری مردان را کاهش دهد [۱].
- پیش از شروع هر داروی جدید، حتی داروهای بدون نسخه و گیاهی، با پزشک یا داروساز مشورت کنید.
پرسش‌های متداول
چرا قبل و در طول درمان نوار قلب می‌گیرند؟
چرا دوز من در سرطان زودرس کمتر از بیماری پیشرفته است؟
ریبوسیکلیب را بعد از جراحی چه مدت مصرف می‌کنم؟
آیا می‌توانم ریبوسیکلیب را همراه تاموکسیفن بخورم؟
خیر. مصرف همزمان با تاموکسیفن طولانی شدن QT را بیشتر می‌کند و ریبوسیکلیب برای این ترکیب تأیید نشده است [۱].
آزمایش کبدم بالا رفته است؛ باید نگران باشم؟
افزایش آنزیم‌های کبدی از عوارض شناخته‌شده ریبوسیکلیب است و به همین دلیل آزمایش کبد در ماه‌های اول هر ۲ هفته انجام می‌شود [۱]. بسته به شدت، پزشک ممکن است دارو را موقتاً متوقف کند، دوز را کم کند یا آن را قطع کند؛ در بیماری پیشرفته، میانه زمان بهبود افزایش‌های شدید به درجه ۲ یا کمتر ۲۱ روز بود [۱]. اگر زردی یا ادرار تیره دارید، فوراً تماس بگیرید.
شواهد علمی
مطالعات کلیدی
۲ موردسرطان سینه، نسخه ۴٫۲۰۲۶؛ رهنمودهای بالینی NCCN در انکولوژی (بخش سرطان سینه عودکننده/متاستاتیک)
ریبوسیکلیب همراه هورمون‌درمانی در سرطان سینه زودرس
انواع سرطان مرتبط
منابع علمی
۸ منبعنمایش همه منابع، ۷ مورد با خلاصه و ترجمه فارسیبستن فهرست منابع
شماره‌های داخل متن، مانند [۱]، به این منابع اشاره دارند. منابعی که دکمه «خلاصه و ترجمه فارسی» دارند، در کتابخانه شواهد علمی خلاصه و ترجمه شده‌اند.
- ۱
- ۲Ribociclib plus Endocrine Therapy in Early Breast Cancer
- ۳Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer
- ۴Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer
- ۵Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer
- ۶Ribociclib as First-Line Therapy for HR-Positive, Advanced Breast Cancer
- ۷Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial
- ۸Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor–Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2–Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3
این مطلب بر پایه منابع علمی معتبر تهیه شده و آخرین بار در ۲۷ مهر ۱۴۰۵ به‌روزرسانی شده است. محتوای این وب‌سایت صرفاً جنبه آموزشی و اطلاع‌رسانی دارد و جایگزین مشاوره، تشخیص یا درمان توسط پزشک متخصص نیست. برای هر تصمیم درمانی با پزشک معالج خود مشورت کنید.