کارآزمایی بالینیفاز ۳سرطان پانکراس (لوزالمعده)

FOLFIRINOX یا جمسیتابین به‌عنوان درمان کمکی (ادجوانت) در سرطان پانکراس

N Engl J Med · ۲۰۱۸۴۹۳ بیمار (۲۴۷ mFOLFIRINOX، ۲۴۶ جمسیتابین)

FOLFIRINOX or Gemcitabine as Adjuvant Therapy for Pancreatic CancerConroy T, Hammel P, Hebbar M, et al. N Engl J Med. 2018. 379:2395-2406

گزارش جدیدتری از این مطالعه منتشر شده است: نتایج پنج ساله FOLFIRINOX در برابر جمسیتابین به‌عنوان درمان کمکی سرطان پانکراس: یک کارآزمایی بالینی تصادفی (۲۰۲۲)

نوع مطالعه: کارآزمایی بالینی
نام مطالعه: PRODIGE 24 / CCTG PA.6
فاز: فاز ۳
طراحی: کارآزمایی تصادفی، باز (open-label)، چندمرکزی در فرانسه و کانادا (تصادفی‌سازی ۱:۱)
حجم نمونه: ۴۹۳ بیمار (۲۴۷ mFOLFIRINOX، ۲۴۶ جمسیتابین)
منبع: N Engl J Med · ۲۰۱۸
شناسه کارآزمایی: NCT01526135

به زبان ساده

پس از جراحی سرطان پانکراس، حتی وقتی تومور کامل برداشته شده، احتمال برگشت بیماری زیاد است و به همین دلیل حدود شش ماه شیمی‌درمانی تکمیلی داده می‌شود. این مطالعه نشان داد بیمارانی که حال عمومی خوبی دارند، اگر به‌جای جمسیتابین تنها، رژیم چهاردارویی mFOLFIRINOX را دریافت کنند، به‌طور متوسط زمان بسیار طولانی‌تری بدون برگشت بیماری می‌مانند و عمر طولانی‌تری دارند (میانه حدود ۵۴ ماه در برابر ۳۵ ماه). این رژیم عوارض بیشتری مثل اسهال، خستگی و گزگز دست و پا دارد، بنابراین برای بیمارانی مناسب است که پس از جراحی به‌خوبی بهبود یافته‌اند.

نتایج کلیدی

۲۱٫۶ در برابر ۱۲٫۸ ماه

میانه بقای بدون بیماری

HR ۰٫۵۸ (۹۵٪ CI ۰٫۴۶–۰٫۷۳)؛ P<0.001؛ میانه پیگیری ۳۳٫۶ ماه

۳۹٫۷٪ در برابر ۲۱٫۴٪

بقای بدون بیماری ۳ ساله

۵۴٫۴ در برابر ۳۵٫۰ ماه

میانه بقای کلی

HR مرگ ۰٫۶۴ (۹۵٪ CI ۰٫۴۸–۰٫۸۶)؛ P=0.003

۶۳٫۴٪ در برابر ۴۸٫۶٪

بقای کلی ۳ ساله

۴۳٫۲٪ در برابر ۳۱٫۴٪

بقای کلی ۵ ساله (پیگیری نهایی)

میانه OS ۵۳٫۵ در برابر ۳۵٫۵ ماه؛ HR ۰٫۶۸ (۹۵٪ CI ۰٫۵۴–۰٫۸۵)؛ P=.001؛ میانه پیگیری ۶۹٫۷ ماه — Conroy T et al, JAMA Oncol ۲۰۲۲;۸:۱۵۷۱-۱۵۷۸ (doi:10.1001/jamaoncol.2022.3829)

۷۵٫۹٪ در برابر ۵۲٫۹٪

عوارض درجه ۳ یا ۴

یک مرگ ناشی از سمیت (پنومونیت بینابینی) در گروه جمسیتابین

داروهای این مطالعه:اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)ایرینوتکان (کمپتوزار)جمسیتابین (جمزار)فلوئورواوراسیل (5-FU)

کارت دوز و برنامه درمان

mFOLFIRINOX کمکی (PRODIGE 24)

آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس برداشته‌شده (R0 یا R1)؛ سن ۱۸ تا ۷۹ سال؛ وضعیت عملکردی WHO ۰–۱؛ CA19-9 حداکثر ۱۸۰ واحد/میلی‌لیتر پس از جراحی؛ شروع ۲۱ تا ۸۴ روز پس از جراحیطول هر دوره: هر ۱۴ روزدر صفحه «سرطان پانکراس (لوزالمعده)» · درمان کمکی (پس از جراحی) و پیش از جراحی

آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس برداشته‌شده (R0 یا R1)؛ سن ۱۸ تا ۷۹ سال؛ وضعیت عملکردی WHO ۰–۱؛ CA19-9 حداکثر ۱۸۰ واحد/میلی‌لیتر پس از جراحی؛ شروع ۲۱ تا ۸۴ روز پس از جراحی

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
اگزالی‌پلاتین	۸۵ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، طی ۲ ساعت	روز ۱
ایرینوتکان	۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، طی ۹۰ دقیقه	روز ۱
لکوورین	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی، طی ۲ ساعت	روز ۱
فلوئورواوراسیل (انفوزیون)	۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع (بدون بولوس)	وریدی، انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته	شروع روز ۱

طول هر دوره: هر ۱۴ روز
مدت درمان: ۱۲ دوره (۲۴ هفته)

دوزها از مقاله PRODIGE 24 (دوز ایرینوتکان پس از تحلیل ایمنی پیش‌بینی‌شده در پروتکل از ۱۸۰ به ۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع کاهش یافت)؛ مدت انفوزیون‌ها، نبودِ بولوس فلوئورواوراسیل و معیارهای ورود از ثبت کارآزمایی. شواهد بقا: PRODIGE 24، پیگیری ۵ ساله.

در صفحه «سرطان پانکراس (لوزالمعده)» · درمان کمکی (پس از جراحی) و پیش از جراحی

FOLFIRINOX و FOLFIRINOX تعدیل‌شده

سرطان پانکراس متاستاتیک (ECOG ۰ تا ۱)؛ درمان کمکی پس از برداشتن پانکراسطول هر دوره: هر ۱۴ روزدر صفحه «اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA و کارآزمایی‌های کلیدی)

سرطان پانکراس متاستاتیک (ECOG ۰ تا ۱)؛ درمان کمکی پس از برداشتن پانکراس

دارو	دوز	روش	زمان تجویز
متاستاتیک
اگزالی‌پلاتین / ایرینوتکان / لکوورین	۸۵ / ۱۸۰ / ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع بولوس، سپس ۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	بولوس وریدی، سپس انفوزیون مداوم ۴۶ ساعته	روز ۱ تا ۳
کمکی (تعدیل‌شده)
اگزالی‌پلاتین / ایرینوتکان / لکوورین	۸۵ / ۱۵۰ (در ابتدا ۱۸۰) / ۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع	وریدی	روز ۱
فلوئورواوراسیل	۲۴۰۰ میلی‌گرم/مترمربع، بدون بولوس	انفوزیون مداوم وریدی	روز ۱

طول هر دوره: هر ۱۴ روز
مدت درمان: متاستاتیک: در بیماران پاسخ‌دهنده ۶ ماه توصیه شد؛ کمکی: ۲۴ هفته (۱۲ دوره)

رژیم‌های کارآزمایی PRODIGE 4/ACCORD 11 و PRODIGE 24؛ در برچسب FDA اگزالی‌پلاتین نیامده‌اند. در PRODIGE 24 دوز ایرینوتکان پس از تحلیل ایمنی از پیش تعیین‌شده از ۱۸۰ به ۱۵۰ میلی‌گرم/مترمربع کاهش یافت.

در صفحه «اگزالی‌پلاتین (الوکساتین)» · دوز استاندارد و رژیم‌های ترکیبی (برچسب FDA و کارآزمایی‌های کلیدی)

دوزها مطابق پروتکل کارآزمایی، رهنمود یا برچسب رسمی دارو (منبع در یادداشت هر رژیم) است. پیش از تجویز، شمارش سلول‌های خون، عملکرد کلیه و کبد، تداخلات دارویی و شرایط بیمار را بررسی کنید و دوز را بر اساس برچسب دارو تعدیل کنید.

گروه‌های درمانی و رژیم دارویی

۱mFOLFIRINOX (اصلاح‌شده)

هر ۱۴ روز، ۱۲ چرخه (۲۴ هفته): اگزالی‌پلاتین (Oxaliplatin) ۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی طی ۲ ساعت در روز ۱؛ ایرینوتکان (Irinotecan) ۱۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع (پس از تحلیل ایمنی پیش‌بینی‌شده در پروتکل به ۱۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع کاهش یافت) طی ۹۰ دقیقه؛ لکوورین (Leucovorin) ۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع طی ۲ ساعت؛ فلوئورواوراسیل (۵-FU) ۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع انفوزیون مداوم طی ۴۶ ساعت. بدون دوز بولوس ۵-FU.

۲جمسیتابین (گروه کنترل)

جمسیتابین (Gemcitabine) ۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع وریدی طی ۳۰ دقیقه در روزهای ۱، ۸ و ۱۵ هر ۴ هفته، ۶ چرخه (۲۴ هفته).

منبع جزئیات رژیم درمانی: چکیده مقاله NEJM ۲۰۱۸ (دوزها) و ClinicalTrials.gov NCT01526135 (مدت انفوزیون‌ها، ۱۲ چرخه، ۵-FU مداوم ۴۶ ساعته، ایرینوتکان ۱۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع)

دوزها صرفاً برای اطلاع متخصصان و مطابق پروتکل این مطالعه ذکر شده‌اند و نسخه درمانی نیستند. تجویز هر دارو باید توسط پزشک معالج و بر اساس شرایط بیمار انجام شود.

جمعیت مطالعه

آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس با تأیید بافت‌شناسی که به‌طور ماکروسکوپیک کامل (R0 یا R1) جراحی شده بود.
سن ۱۸ تا ۷۹ سال و وضعیت عملکردی WHO صفر تا ۱.
بدون شیمی‌درمانی یا پرتودرمانی قبلی؛ بهبودی کامل از جراحی و شروع درمان ۲۱ تا ۸۴ روز پس از عمل.
عملکرد مناسب مغز استخوان، کبد (بیلی‌روبین حداکثر ۱٫۵ برابر حد بالای طبیعی) و کلیه.

نقاط پایانی

پیامد اصلی: بقای بدون بیماری (DFS).

پیامدهای ثانویه: بقای کلی (OS)، بقای اختصاصی سرطان، بقای بدون متاستاز و ایمنی.

ایمنی و عوارض

عوارض درجه ۳ یا ۴ در ۷۵٫۹٪ بیماران گروه mFOLFIRINOX و ۵۲٫۹٪ گروه جمسیتابین رخ داد. یک مورد مرگ ناشی از سمیت (پنومونیت بینابینی) در گروه جمسیتابین گزارش شد. دوز ایرینوتکان پس از تحلیل ایمنی پیش‌بینی‌شده در پروتکل از ۱۸۰ به ۱۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع کاهش یافت. جزئیات درصد هر عارضه در متن کامل مقاله آمده است.

اهمیت بالینی و جایگاه در رهنمودها

PRODIGE ۲۴ رژیم mFOLFIRINOX را به استاندارد درمان کمکی برای بیماران مناسب (وضعیت عملکردی خوب) پس از جراحی سرطان پانکراس تبدیل کرد. رهنمود ESMO ۲۰۲۳ درمان کمکی با mFOLFIRINOX را برای بیماران با ECOG صفر تا ۱ با سطح شواهد [I, A] توصیه می‌کند و رهنمود NCCN (نسخه ۴٫۲۰۲۶) mFOLFIRINOX را گزینه ترجیحی دسته ۱ در درمان کمکی بیمارانی که درمان نئوادجوانت نگرفته‌اند می‌داند. نتایج نهایی ۵ ساله (JAMA Oncol ۲۰۲۲، میانه پیگیری ۶۹٫۷ ماه) برتری بقا را تأیید کرد: بقای کلی ۵ ساله ۴۳٫۲٪ در برابر ۳۱٫۴٪.

ترجمه فارسی چکیده مقاله

پیش‌زمینه

در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک پانکراس، شیمی‌درمانی ترکیبی با فلوئورواوراسیل، لکوورین، ایرینوتکان و اگزالی‌پلاتین (FOLFIRINOX) به بقای کلی طولانی‌تری نسبت به درمان با جمسیتابین منجر می‌شود. ما کارایی و ایمنی یک رژیم FOLFIRINOX اصلاح‌شده را با جمسیتابین به‌عنوان درمان کمکی در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس جراحی‌شده مقایسه کردیم.

روش‌ها

۴۹۳ بیمار مبتلا به آدنوکارسینوم مجرایی پانکراس جراحی‌شده را به‌طور تصادفی به دریافت رژیم FOLFIRINOX اصلاح‌شده (اگزالی‌پلاتین [۸۵ میلی‌گرم بر متر مربع سطح بدن]، ایرینوتکان [۱۸۰ میلی‌گرم بر متر مربع، که پس از یک تحلیل ایمنی پیش‌بینی‌شده در پروتکل به ۱۵۰ میلی‌گرم بر متر مربع کاهش یافت]، لکوورین [۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع] و فلوئورواوراسیل [۲۴۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع] هر ۲ هفته) یا جمسیتابین (۱۰۰۰ میلی‌گرم بر متر مربع در روزهای ۱، ۸ و ۱۵ هر ۴ هفته) به مدت ۲۴ هفته اختصاص دادیم. پیامد اصلی، بقای بدون بیماری بود. پیامدهای ثانویه شامل بقای کلی و ایمنی بود.

نتایج

در میانه پیگیری ۳۳٫۶ ماه، میانه بقای بدون بیماری در گروه FOLFIRINOX اصلاح‌شده ۲۱٫۶ ماه و در گروه جمسیتابین ۱۲٫۸ ماه بود (نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده برای رویداد مرتبط با سرطان، سرطان دوم یا مرگ، ۰٫۵۸؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۶ تا ۰٫۷۳؛ P<0.001). میزان بقای بدون بیماری ۳ ساله در گروه FOLFIRINOX اصلاح‌شده ۳۹٫۷٪ و در گروه جمسیتابین ۲۱٫۴٪ بود. میانه بقای کلی در گروه FOLFIRINOX اصلاح‌شده ۵۴٫۴ ماه و در گروه جمسیتابین ۳۵٫۰ ماه بود (نسبت خطر طبقه‌بندی‌شده مرگ، ۰٫۶۴؛ فاصله اطمینان ۹۵٪، ۰٫۴۸ تا ۰٫۸۶؛ P=0.003). میزان بقای کلی ۳ ساله در گروه FOLFIRINOX اصلاح‌شده ۶۳٫۴٪ و در گروه جمسیتابین ۴۸٫۶٪ بود. عوارض جانبی درجه ۳ یا ۴ در ۷۵٫۹٪ بیماران گروه FOLFIRINOX اصلاح‌شده و ۵۲٫۹٪ بیماران گروه جمسیتابین رخ داد. یک بیمار در گروه جمسیتابین بر اثر عوارض سمی (پنومونیت بینابینی) فوت کرد.

نتیجه‌گیری

درمان کمکی با رژیم FOLFIRINOX اصلاح‌شده در بیماران مبتلا به سرطان پانکراس جراحی‌شده، به بقای به‌طور معنادار طولانی‌تری نسبت به جمسیتابین منجر شد، به بهای بروز بیشتر عوارض سمی. (با حمایت مالی R&D Unicancer و دیگران؛ شماره ClinicalTrials.gov: NCT01526135؛ شماره EudraCT: 2011-002026-52.)

محدودیت‌ها

فقط بیماران جوان‌تر از ۸۰ سال با وضعیت عملکردی بسیار خوب و بهبودی کامل پس از جراحی وارد شدند؛ بنابراین نتایج به بیماران مسن‌تر یا ضعیف قابل تعمیم نیست. مطالعه باز (بدون کورسازی) بود و گروه مقایسه جمسیتابین تنها بود، نه جمسیتابین + کپسیتابین (رژیم ESPAC-4). سمیت بیشتر رژیم و نیاز به کاهش دوز ایرینوتکان در طول مطالعه نیز باید در نظر گرفته شود.

مقاله اصلی (DOI)PubMed ClinicalTrials.gov

ترجمه و خلاصه فارسی توسط تیم تحریریه بر اساس مقاله منتشرشده تهیه شده است. متن اصلی و کامل مقاله مرجع نهایی است.